腫瘤細胞代謝機制

1、腫瘤細胞能量代謝機制腫瘤細胞能量代謝機制1正常細胞能量代謝以及正常細胞能量代謝以及warburgwarburg效應效應三磷酸腺苷（adenosinetriphosphateATP）是細胞中的能量通貨，用于儲存和傳遞化學能。ATP是一種高能磷酸化合物，它與二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）的相互轉(zhuǎn)化實現(xiàn)了儲能和放能。細胞中產(chǎn)生ATP主要通過胞液中進行的糖酵解（glycolysis，Gly）和線粒體中進行的氧化磷

2、酸化（oxidativephosphylation，OxPhos）兩種途徑產(chǎn)生。在正常組織中90%ATP來源于氧化磷酸化，而僅有10%來源于糖酵解[1]。并且在有氧條件下，糖酵解受到抑制，稱為Pasteur效應。1920年，Nobel獎獲得者Warburg發(fā)現(xiàn)肝癌細胞糖酵解活性明顯強于正常肝細胞，并且進一步研究表明，在有氧條件下，糖酵解活性也很強。腫瘤細胞在氧氣充足條件下，依然呈現(xiàn)葡萄糖高攝取率增強的糖酵解代謝及代謝產(chǎn)物乳酸增加的這一現(xiàn)

3、象則是普遍存在并被稱之為WarburgEffect[2]。Warburg認為這種糖酵解活性增強是由于腫瘤細胞線粒體呼吸鏈出現(xiàn)不可逆性損傷造成的。但是現(xiàn)在對于這一觀點有很多不同看法。2糖酵解優(yōu)勢糖酵解優(yōu)勢雖然腫瘤細胞中糖酵解占據(jù)優(yōu)勢，但是Koppenol表明腫瘤細胞中氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP與正常細胞大致相同，但是腫瘤細胞葡萄糖攝取量卻是正常細胞的10倍。而且，每13個葡萄糖分子中一個被氧化磷酸化而12個進行糖酵解。所以通過氧化磷酸化產(chǎn)生3

4、6分子ATP同時經(jīng)糖酵解產(chǎn)生24分子ATP[3]。所以可以看出腫瘤細胞糖酵解活躍。盡管糖酵解的效率低，但是腫瘤細胞可以從糖酵解中受益：①由于腫瘤細胞生長迅速，所以對能量需求量大，而糖酵解多產(chǎn)生的ATP也有利于腫瘤生長。②糖酵解的中間產(chǎn)物6磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，調(diào)節(jié)細胞代謝和生物合成，有助于腫瘤細胞的迅速生長。③糖酵解酶己糖激酶（hexokinase，HK）拮抗細胞凋亡。④糖酵解產(chǎn)物使腫瘤周圍微環(huán)境酸化，這種酸化的微環(huán)境

5、不利于正常細胞生長，但有利于腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[4]。3糖酵解活躍機制糖酵解活躍機制腫瘤細胞中糖酵解活躍的機制比較復雜，是多種因素綜合作用調(diào)節(jié)引起的。主要包括以下幾個方面：有利于糖酵解的跨膜結構，酶代謝異常，腫瘤微環(huán)境，癌基因及信號轉(zhuǎn)導通路異常等。3.13.1有利于糖酵解的跨膜結構有利于糖酵解的跨膜結構腫瘤細胞攝取葡萄糖能力是正常細胞的10倍左右，所以腫瘤細胞膜表面應存在大量葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT），并且腫瘤細胞糖酵解活躍，生成大量乳

6、酸，所以細胞膜表面應存在大量的單羧酸轉(zhuǎn)運泵以及氫離子相關轉(zhuǎn)運體，否則會造成細胞內(nèi)乳酸堆積，導致酸中毒，致使細胞死亡。3.1.13.1.1葡萄糖轉(zhuǎn)運體葡萄糖轉(zhuǎn)運體葡萄糖以被動轉(zhuǎn)運的方式進入胞內(nèi)，由于葡萄糖為水溶性有機物，所以需葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT）協(xié)同進入胞內(nèi)。GLUT至少有14種，其中GLUT1，GLUT3，GLUT4與葡萄糖親和力較高，具有轉(zhuǎn)運葡萄糖的活性。且在大量惡性腫瘤GLUT3，GLUT4過量表達，GLUT1在正常組織中表達，

7、在惡性腫瘤組織中表達增高[5]。HIF1α與HIF1β結合進入細胞核與靶基因啟動子區(qū)的缺氧應答元件(HRE)識別并結合啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄。HIF1α轉(zhuǎn)錄活化的基因有100~200個，包括GLUT1、GLUT3、糖酵解酶類、單羧基轉(zhuǎn)運體4(MCT4)等。HIF1α通過上調(diào)GLUT1，GLUT3增強腫瘤細胞對葡萄糖的攝取，為活躍的糖酵解提供充足原料；通過上調(diào)糖酵解通路中的多個酶的轉(zhuǎn)錄增強糖酵解代謝通過上調(diào)MCT4表達，促進細胞內(nèi)乳酸的排除，維

8、持胞內(nèi)PH穩(wěn)定；通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和促紅細胞生成素(erythropoietinEPO)等的表達促進新生血管的生成[13]通過增強丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvatedehydrogenasekinaseisozyme1PDK1)的表達減少線粒體氧化磷酸化的底物生成從而影響線粒體的功能[14]。3.43.4基因基因人類線粒體DNA編碼13種參與線粒體呼吸鏈的蛋白分子。線粒體DNA由于與細胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生位點在物理位置上非常

9、接近，缺乏組蛋白并且修復能力弱，所以容易受損而發(fā)生突變。腫瘤細胞線粒體DNA變異現(xiàn)象較為普遍。線粒體DNA突變可引起線粒體氧化磷酸化呼吸功能下降糖酵解代謝增高[15]。3.4.13.4.1癌基因癌基因Ras，Src，PI3KAkt，BcrAbl等癌基因有促進糖酵解并減弱線粒體氧化磷酸化的功能。Ras基因活化導致ROS增加，抑制HIF1α羥化。使腫瘤細胞中GLUT1表達增高，腫瘤細胞攝取葡萄糖增高，糖酵解增加[16]。另外Ras可以通過P

10、I3Kα與AKT1的活化性突變所致的mT(mammaliantargetofrapamycin)通路的活化，會促進HIF1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進糖酵解活性。BcrAbl也可以促進糖酵解活性。3.4.23.4.2抑癌基因抑癌基因LKB1、PML、PTEN和TSC1TSC2抑癌基因功能性失活，也可通過mT信號通路促進HIF1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯、誘導代謝相關的基因表達，使糖酵解活性增強。腫瘤抑制蛋白p53在調(diào)節(jié)線粒體呼吸與糖酵解平衡間起重要作用。p

11、53可以通過直接激活SCO2（synthesisofcytochromecoxidase2）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有氧呼吸。p53與SCO2基因中的p53結合序列特異結合啟動SCO2基因轉(zhuǎn)錄[17]。此外，p53可以通過調(diào)控TIGAR（Tp53inducedglycolysisapoptosisregulat）表達來抑制糖酵解。TIGAR表達產(chǎn)物可降解2，6二磷酸果糖，而2，6二磷酸果糖可以激動糖酵解的發(fā)生，所以TIGAR可抑制糖酵解通路。p53缺失