臨床藥理

1、臨床藥理學臨床藥理學Clinicalpharmacology以人體為研究對象，研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律和人以人體為研究對象，研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用的過程。體與藥物間相互作用的過程。臨床試驗方法學：臨床試驗中影響試驗結(jié)果的三種因素（疾病本身的變異性；同時患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；病人和研究者的偏倚，即主觀性）；必須遵循的三項基本原則（重三項基本原則（重復(fù)、隨機、對照）復(fù)、隨機、對照）；四大要素（對照、隨機、盲

2、法、足夠的樣本量）；四大要素（對照、隨機、盲法、足夠的樣本量）。臨床試驗設(shè)計技術(shù)規(guī)范：入選標準：臨床試驗設(shè)計技術(shù)規(guī)范：入選標準：臨床公認的疾病適應(yīng)癥的診斷標準，在病型、病情以及年齡、性別等方面具備適應(yīng)癥的特征，特殊診斷標準——特殊疾病應(yīng)予以說明要求，病程和病情輕重程度的選擇。排除標準：排除標準：具有特異性及合理性。疾?。夯加性囼炈幬镞m應(yīng)證以外的疾病，對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群。剔除標準：剔除病人的預(yù)定理由。隨機化：指將病例分配進入試

3、驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機編排的序號入組。意義：可以消除非試驗因素對試驗結(jié)果的影響；使得兩組具有均衡可比性。對照：比較新藥與對照藥物二組治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學顯著意義。常用對照藥的選擇：陰性對照藥（安慰劑）——早期，證實新藥的活性大于安慰劑；陽性對照藥（即有活性的藥物）——后期，證實新藥上市的意義。試驗設(shè)計中假設(shè)檢驗的類型：①優(yōu)效性（優(yōu)效性（superiity）檢驗：）檢驗：顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對優(yōu)于對照藥

4、照藥，包括：試驗藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗藥是否優(yōu)于陽性對照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。②等效性（等效性（equivalence）檢驗：）檢驗：確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照在療效上相當與陽性對照在療效上相當。③非劣效性（非劣效性（noninferiity）檢驗：）檢驗：顯示試驗藥的治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥不劣于陽性對照藥。盲法試驗：單盲：醫(yī)護人員不設(shè)盲，患者設(shè)盲，試驗藥與對照藥外觀有區(qū)別。雙盲

5、：醫(yī)護人員和患者設(shè)盲，試驗藥與對照藥外觀無區(qū)別。雙盲雙模擬：藥物外形無法一致的盲法，即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上一致。臨床療效評定：四級評定標準四級評定標準：痊愈或臨床緩解，顯效，進步或好轉(zhuǎn)，失敗或無效。以痊愈顯效或臨床緩解顯效計算有效率。臨床試驗clinicaltrial指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及或試驗藥物的吸收、分布

6、、代謝和排泄。目的是確定目的是確定試驗藥物的療效與安全性。試驗藥物的療效與安全性。臨床試驗?zāi)康模禾剿髦委煼椒ɑ蛐滤幵u價，有一定的納入和排除標準，藥物規(guī)定有一定的納入和排除標準，藥物規(guī)定，劑型單一，劑量固定，劑量固定，給藥途徑統(tǒng)一，有確定療程，遵循重復(fù)對照隨機均衡原則確定療程，遵循重復(fù)對照隨機均衡原則，數(shù)據(jù)必須正確可溯源可溯源，脫落病例＜20%記載詳細，文件齊全有規(guī)定格式，確證試驗質(zhì)量。臨床試驗各期特點：臨床試驗各期特點：一期臨床試驗：初

7、步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度耐受程度和藥物代謝動力學和藥物代謝動力學，為指定給藥方案提供依據(jù)。2030例最少例最少。AUC曲線下面積：服藥后藥物在血液中的總暴露水平。穩(wěn)態(tài)血藥濃度：為了維持適度平穩(wěn)的血藥濃度大約是每個半衰期給藥一次，45個半衰期個半衰期內(nèi)血藥濃度逐漸增高達到一個穩(wěn)定的水平。二期臨床試驗：治療作用初步評價階段。初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安治療作用和安全性全性，也包括為三期臨床

8、試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。試驗組最少100例。Phase2aProofofConcept觀察藥物是否能夠達到預(yù)期療效，通過小樣本初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。Phase2bDosefindingacriticallyimptantstep劑量選擇試驗是個比較復(fù)雜的過程，需要跟實施治療藥物監(jiān)測的必要性：確保患者治療安全有效的臨床需求。藥物原因：實施治療藥物監(jiān)測的必要性：確?；颊咧委煱踩行У呐R床需求。藥物

9、原因：藥物自身安全性較差（治療窗狹窄藥物治療窗狹窄藥物），治療失敗會導(dǎo)致嚴重后果（免疫抑制劑、抗生素免疫抑制劑、抗生素）患者原因：患者原因：特殊病理狀況（肝腎功能異常肝腎功能異常），特殊生理狀況（老人兒童妊娠婦女肥胖者老人兒童妊娠婦女肥胖者）特殊原因：特殊原因：確認無效原因，司法鑒定等。無簡單易測的藥效學指標。取樣時間：峰濃度峰濃度Cmax：靜脈給藥結(jié)束時，非靜脈等間隔給藥后的達峰時，非靜脈不等間隔給藥時最：靜脈給藥結(jié)束時，非靜脈等間隔

10、給藥后的達峰時，非靜脈不等間隔給藥時最短一次給藥后達峰時，非靜脈不等劑量、間隔、途徑，多劑量給藥時可算短一次給藥后達峰時，非靜脈不等劑量、間隔、途徑，多劑量給藥時可算24小時累積量，小時累積量，選擇最高濃度時間點采血。選擇最高濃度時間點采血。效應(yīng)峰濃度Cpeak：在藥物體內(nèi)分布相結(jié)束的時間取樣，如氨基糖苷類藥物在靜脈給藥結(jié)束后30分鐘左右取樣，對于萬古霉素在靜脈輸注給藥后12h內(nèi)取樣。谷濃度：等間隔給藥達穩(wěn)態(tài)后任意一次給藥前，不等間隔給

11、藥時，達穩(wěn)態(tài)后最長一次給藥谷濃度：等間隔給藥達穩(wěn)態(tài)后任意一次給藥前，不等間隔給藥時，達穩(wěn)態(tài)后最長一次給藥的下一次給藥前。半衰期短的藥物每次監(jiān)測的采血時間應(yīng)盡量控制一致，半衰期長的藥物的下一次給藥前。半衰期短的藥物每次監(jiān)測的采血時間應(yīng)盡量控制一致，半衰期長的藥物可在達穩(wěn)后的消除相的任意時間點采血。可在達穩(wěn)后的消除相的任意時間點采血。測定樣品類型：血液（全血——免疫抑制劑，血漿、血清——抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物），其他體液（唾液尿液膽汁乳汁），組織

12、毛發(fā)。需要檢測游離藥物濃度的情況：特殊的生理狀況：老年人75歲以上，妊娠婦女等可出現(xiàn)血清蛋白濃度下降。準備工作：藥物，患者，治療，檢測相關(guān)信息。效應(yīng)峰濃度Cpeak：藥物的給藥速率遠高于體內(nèi)的分布速率，給藥結(jié)束至分布相結(jié)束時，作用部位的藥物濃度才達到峰值，即藥物效應(yīng)最大。谷濃度：與藥物的療效及毒性作用具有相關(guān)性時，此指標能更好的反映藥物在患者體內(nèi)的清楚情況。臨床藥代動力學臨床藥代動力學clinicalpharmacokiics應(yīng)用藥代動

13、力學原理闡明藥物的體內(nèi)過程闡明藥物的體內(nèi)過程，以及人體內(nèi)藥物濃度隨時間的變化規(guī)律，人體內(nèi)藥物濃度隨時間的變化規(guī)律，主要研究臨床用藥過程中，人體對藥物處置的動力學過程以及各種臨床條件對體內(nèi)過程的影響，計算或預(yù)測血藥濃度水平，制定最佳給藥方案，計算或預(yù)測血藥濃度水平，制定最佳給藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。指導(dǎo)臨床合理用藥。藥代動力學模型與參數(shù)藥代動力學模型與參數(shù)pharmacokiicsmodelsparameters：運用數(shù)學原理和方法闡數(shù)

14、學原理和方法闡述血藥濃度隨時間變化述血藥濃度隨時間變化的規(guī)律，定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的數(shù)學模型。數(shù)學模型。主要藥代動力學參數(shù)：主要藥代動力學參數(shù)：房室模型房室模型compartmentmodels：根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點對機體進行抽象劃分。假設(shè)人體分為若干個房室，每個房室內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運速率一致。藥物進入機體后便分布在這些房室中。能夠精確描述血藥濃度隨時間的變化規(guī)律。計算過程復(fù)雜，多房室模型應(yīng)用不便，有部分無

15、法用房室模型擬合的情況，相同藥物在不同個體內(nèi)可能符合不同的方式模型需要加以判斷。表觀分布容積表觀分布容積apparentvolumeofdistributionv一般指中央室分布容積，對于二房室模型可分別用v1v2表示中央室和外周室分布容積。消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)eliminationrateconstantKe藥物從中央室向外的一級清除速率常數(shù)，在一房室模型中用k表示，二房室模型中用k10表示。單位時間內(nèi)消除藥物的百分數(shù)。反映藥物在