抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)問題探討肝膽科

1、,,抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng),抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度控制在合理范圍內(nèi)住院患者抗菌藥物使用率不超過60%門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%抗菌藥物使用強(qiáng)度力爭(zhēng)控制在40DDD以下,抗菌藥物分級(jí)管理制度,抗菌藥物分為： 醫(yī)師處方權(quán)限： 非限制使用類 執(zhí)業(yè)醫(yī)師（住院醫(yī)師） 限制使用類 主治醫(yī)師 特殊使用類 副主任醫(yī)師及以上,,,,抗菌藥物

2、分級(jí)目錄,以下藥物作為“特殊使用”類抗菌藥物第四代頭孢菌素：如頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利碳青霉烯類抗菌藥物 ：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等； 多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等； 抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。,加強(qiáng)抗菌藥物購用管理,因特殊感染患者治療需求，啟動(dòng)臨時(shí)采購程序 同一通用

3、名抗菌藥物品種啟動(dòng)臨時(shí)采購程序不得超過5次。超過5次，要討論是否列入本機(jī)構(gòu)抗菌藥物采購目錄。調(diào)整后的采購目錄抗菌藥物總品種數(shù)不得增加,醫(yī)師出現(xiàn)以下情形之一的，由縣級(jí)以上衛(wèi)生、中醫(yī)藥行政部門按照《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第三十七條的規(guī)定給予警告或者責(zé)令暫定六個(gè)月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動(dòng)；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其執(zhí)業(yè)證書，構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任： （一）未取得抗菌藥物處方權(quán)或者被取消抗菌藥物處方權(quán)后仍開具抗菌藥品處方的； （二）未按本辦法相關(guān)

4、規(guī)定開具抗菌藥物處方，造成嚴(yán)重后果的； （三）使用未經(jīng)批準(zhǔn)使用的抗菌藥物的； （四）索取、非法收受藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)財(cái)物或者通過開具抗菌藥物牟取 其他不正當(dāng)利益的； （五）違反本辦法其他規(guī)定的。,縣級(jí)以上衛(wèi)生行政部門未按照本辦法規(guī)定履行職責(zé)的，由上級(jí)衛(wèi)生行政部門責(zé)令改正,法律責(zé)任,,二、肝膽系統(tǒng)疾病常見病原菌,,（一）臨床常見細(xì)菌,,1、非發(fā)酵菌 銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）

5、 鮑曼不動(dòng)桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌 2、革蘭氏陽性菌 金黃色葡萄球菌 凝固酶陰性葡萄球菌 肺炎鏈球菌（PRSP),,3、革蘭氏陰性菌 大腸埃希菌（大腸桿菌） 肺炎克雷伯菌 產(chǎn)堿桿菌 流感嗜血桿菌 4、非典型病原菌 衣

6、原體、支原體、軍團(tuán)菌、TB 5、真菌 念珠菌、曲菌、新生隱球菌,常用抗菌藥物臨床使用注意,氨基糖苷類類藥物頭孢噻肟鈉-ESBL頭孢曲松鈉-新生兒、早產(chǎn)兒出血傾向頭孢菌素類藥物 頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多糖肽類,,（二）肝臟系統(tǒng)疾病常見病原菌,,腹腔源性肝膿腫：膽源性為主，腸道桿菌科細(xì)菌(最常見大腸桿菌)、厭氧類桿菌、腸球菌、銅綠假單胞菌血行性肝膿腫：金黃色葡萄球菌、鏈球菌混合感染>單一

7、細(xì)菌感染,（三）膽道外科感染,正常膽汁無菌抵抗力下降時(shí)，防御機(jī)制被削弱 致病因素誘導(dǎo)（如梗阻、操作過程污染、 或膽腸吻合等） 菌群異位致病菌主要來源于腸道，直接膽道逆行或經(jīng)門脈系統(tǒng)移行經(jīng)十二指腸乳頭逆行感染為主,肝膽外科感染,膽道系統(tǒng)感染病原菌,腸源性革蘭陰性桿菌最常見，其次革蘭陽性球菌和厭氧菌腸道桿菌科細(xì)菌(大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、腸桿菌等)：占60％～80％ 腸球菌(14％)、厭氧類桿菌(10％)和

8、梭狀芽胞桿菌(7％)近年葡萄球菌和鏈球菌的感染率增加混合感染率增加，以銅綠假單胞菌為主厭氧菌感染率：差異很大，15％～90％，與病情有關(guān),膽道細(xì)菌感染,厭氧菌不單獨(dú)引起感染，與需氧菌共存病情越復(fù)雜，混合感染越多，急性膽管炎多見厭氧菌感染多見于曾接受過膽道手術(shù)或其他操作的患者厭氧菌中類桿菌占80～90％ ，脆弱類桿菌為主(70％～80％)發(fā)病早期，一般無銅綠假單胞菌參與，后期才可能出現(xiàn)銅綠假單胞菌有膽腸吻合或膽道支架者，銅

9、綠假單胞菌感染率高,膽道細(xì)菌感染,膽道系統(tǒng)感染病原菌,,三、肝膽系統(tǒng)疾病治療 及圍手術(shù)期抗菌藥物選擇,抗生素肝膽排泄和膽汁藥物濃度,抗菌藥物需在感染部位達(dá)到和維持一定的抗菌藥物濃度藥物濃度達(dá)到或超過最低抑菌濃度（MIC）療效取決于該部位的藥物濃度抗菌藥物以腎臟排泄為主 主要經(jīng)肝膽排泄的較少部分抗生素能在肝膽組織和膽汁中形成超高濃度,膽汁濃度高的抗生素,氨芐西林、美洛西林、哌拉西林

10、、頭孢哌酮、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、莫西沙星、克林霉素、利福平、紅霉素等哌拉西林、頭孢哌酮和頭孢曲松膽藥濃度：達(dá)到血藥濃度10倍以上環(huán)丙沙星：梗阻情況下分泌到膽汁不受影響，仍有較高膽藥濃度，且超過血藥濃度,,肝膽外科感染的經(jīng)驗(yàn)治療,抗菌藥物選擇取決于 感染類型 病程 嚴(yán)重程度 致病菌種 細(xì)菌敏感性

11、 膽汁藥物濃度合并肝腎功能損害，需考慮到抗生素的排泄途徑,治 療,合理選用抗生素原則,（1）對(duì)致病菌敏感：應(yīng)選擇對(duì)致病菌有較強(qiáng)活性、細(xì)菌耐藥性較少的廣譜抗生素。重度和復(fù)雜感染，應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌和厭氧菌，往往需要聯(lián)合用藥（2）膽藥濃度高：應(yīng)選在肝、膽組織和膽汁中濃度高的抗菌藥物（3）藥物毒副作用小，盡可能經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,治 療,肝臟外科感染,針對(duì)大腸桿菌、克雷伯桿菌、厭氧類桿菌，選用哌拉西林、頭孢哌酮和頭孢曲松上述藥能經(jīng)肝臟排泄，

12、在肝組織和膽汁中濃度>血清濃度10倍以上，對(duì)銅綠假單胞菌殺菌活性強(qiáng)(頭孢曲松除外）應(yīng)同時(shí)加用抗厭氧菌藥物甲硝唑、替硝唑2代頭孢菌素、氨基糖苷類(慶大霉素、阿米卡星) 膽汁濃度低，不作首選,治 療,肝臟嚴(yán)重感染,直接使用碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南)或β -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑美羅培南比亞胺培南腎毒性輕，對(duì)腸道桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌的殺菌活性也強(qiáng)于亞胺培南懷疑血行性肝膿腫，針對(duì)葡萄球菌和鏈球菌，選用苯唑西林、氯唑西

13、林或1代頭孢菌素 嚴(yán)重者直接使用萬古霉素革蘭陰性桿菌，最好與一種氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類藥物聯(lián)用,治 療,膽道外科感染,應(yīng)選對(duì)G-腸道桿菌有較強(qiáng)活性、細(xì)菌耐藥性較少的廣譜抗生素對(duì)重度感染和復(fù)雜病例，應(yīng)聯(lián)合用藥覆蓋銅綠假單胞菌和厭氧菌首選肝、膽組織和膽汁濃度高的抗菌藥物絕大部分經(jīng)腎臟排泄為主，合并有腎功能不全時(shí)，必須減量,治 療,膽道外科感染,經(jīng)肝和腎雙器官排泄：哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、氨芐西林等 腎功能

14、損害時(shí)，可轉(zhuǎn)由肝臟進(jìn)行排泄 這類抗生素具有治療膽道感染(尤其在合并有腎功能不全時(shí))的最佳條件大多數(shù)頭孢2代和氨基糖苷類的膽汁濃度低于血清濃度，不理想急性膽道感染：選用第3代頭孢菌素、廣譜青霉素。添加β－內(nèi)酰胺酶抑制劑或聯(lián)用其他抗生素,治 療,肝膽外科感染的用藥方案,肝膽系統(tǒng)中、重度感染，推薦選用下列經(jīng)驗(yàn)治療方案(均經(jīng)靜脈給藥)：方案1(廣譜青霉素)：哌拉西林(2～4 g，1/8 h)加甲硝唑(1 g，1/12 h)替卡

15、西林/克拉維酸(3.2 g，1/6 h)氨芐西林/舒巴坦(3 g，1/6 h)氨芐西林(2 g，1/6 h)加阿米卡星(0.6～0.8 g，1/24 h)加甲硝唑(1 g，1/12 h)哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，1/6 h),治 療,肝膽外科感染的用藥方案,方案2(第三代頭孢菌素)：頭孢哌酮(2 g，1/8 h)加甲硝唑(1g，1/12 h) 頭孢哌酮/舒巴坦(2 g，1/8 h)頭孢曲松(1～2 g，1/12～

16、24h)加甲硝唑(1g，1/12 h),治 療,肝膽外科感染的用藥方案,方案3： 氨曲南(2g，1/8 h)加克林霉素(0.4～0.6 g，1/8h) 適用于對(duì)青霉素過敏者,治 療,肝膽外科感染的用藥方案,一般藥物不能控制、危重病人 考慮用碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)必要時(shí)與氨基糖苷類聯(lián)用在經(jīng)驗(yàn)用藥早期，一般無須覆蓋腸球菌應(yīng)不失時(shí)機(jī)地進(jìn)行必要的外科干預(yù)引流，不能單純依靠藥物,治 療,肝膽外科感染針對(duì)性治療,

17、細(xì)菌性肝膿腫：細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果 必要時(shí)進(jìn)行調(diào)整常見致病菌及敏感的抗生素： 甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)： 首選苯唑西林，次選頭孢1代，還可選氟喹諾酮類 甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌菌(MSCNS)：首選氯唑西林，他還可選用氟喹諾酮類 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)： 首選萬古霉素，次選替考拉寧，還可選用利奈唑胺,治 療,肝膽

18、外科感染針對(duì)性治療,甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS): 首選萬古霉素，次選替考拉寧糞腸球菌： 首選青霉素、氨芐西林，可加氨基糖苷類 次選萬古霉素，可加氨基糖苷類屎腸球菌： 首選青霉素、氨芐西林，可加氨基糖苷類 次選大劑量氨芐西林、替考拉寧 也可試用萬古霉素,治 療,肝膽外科感染針對(duì)性治療,萬古霉素耐藥糞腸球菌： 首選大劑量氨芐西林 次選利奈烷酮(1

19、inezolid)萬古霉素耐藥屎腸球菌： 可試用大劑量氨芐西林加氟喹諾酮類(或氯霉素，或多西環(huán)素)，或用替考拉寧加慶大霉素(對(duì)Van B型) 次選奎奴普?。_(dá)福普汀(quinupristin／dalfopfisfin)或利奈唑胺,肝膽外科感染針對(duì)性治療,銅綠假單胞菌：首選抗綠膿青霉素(哌拉西林、替卡西林)或頭孢他啶、頭孢哌酮及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑次選環(huán)丙沙星、氨曲南、4代頭孢(頭孢吡肟、頭孢匹羅)、碳青霉

20、烯類、抗綠膿氨基糖苷類(妥布霉素、阿米卡星)其他：替卡西林/克拉維酸+抗綠膿氨基糖苷類,治 療,肝膽外科感染針對(duì)性治療,產(chǎn)超廣譜酶(ESBL)細(xì)菌(克雷伯菌、大腸桿菌)：首選碳青霉烯類；也可用頭霉素類(頭孢西丁、頭孢美唑)或添加β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑(如替卡西林／克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、 頭孢哌酮／舒巴坦)產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌(陰溝桿菌、不動(dòng)桿菌、枸櫞酸桿菌等)：首選碳青霉烯類、4代頭孢，也可用氟喹諾酮類,治 療,肝膽外科

21、感染針對(duì)性治療,膽道感染應(yīng)及時(shí)收集標(biāo)本(膽汁、鼻膽管引流液) 行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)臨床與實(shí)驗(yàn)室報(bào)告不符，應(yīng)以臨床為主，如病情好轉(zhuǎn)，但報(bào)告細(xì)菌耐藥，不需更換抗生素，感染重者可考慮加用一種細(xì)菌敏感的藥物方案實(shí)施后72 h評(píng)定療效，不宜過早換藥及頻繁變動(dòng)病情不好轉(zhuǎn)甚至惡化，應(yīng)認(rèn)真分析原方案，進(jìn)行必要調(diào)整,治 療,評(píng)價(jià)指標(biāo),臨床感染癥狀體征變化(如發(fā)熱、出汗、唇指發(fā)紺、血壓偏低、尿少和神志恍惚或煩躁不安) 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以下指標(biāo)正常3

22、 d后可以考慮停藥： (1)體溫 (2)心率(<90／min) (3)呼吸(<20／min) (4)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(≤10×109/L) PCT,治 療,臨床療效不好的原因和對(duì)策,(1)藥物未能有效覆蓋病原菌(如銅綠假單胞菌、厭氧菌)，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大抗菌譜(2)抗菌力度不夠，應(yīng)加大劑量、增加用藥次數(shù)或聯(lián)合用藥(與氨基糖苷類或喹諾酮類聯(lián)用)(3)藥物在膽汁中濃度過低，應(yīng)調(diào)整品

23、種(4)病原菌特別耐藥(如細(xì)菌產(chǎn)超廣譜酶、產(chǎn)Apm C酶)，應(yīng)調(diào)整品種(5)必須手術(shù)時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行外科干預(yù)(膽道引流),治 療,肝膽手術(shù)部位感染的預(yù)防,適應(yīng)證：(1)急性膽道感染(2)病情較復(fù)雜，預(yù)計(jì)膽汁有菌(3)膽總管或肝內(nèi)膽管結(jié)石(4)合并膽管狹窄(5)高齡(>65～70歲)(6)有伴發(fā)病如糖尿病、免疫低下、肥胖癥等,預(yù) 防,肝膽手術(shù)部位感染的抗生素預(yù)防,預(yù)防用藥：選擇第二、三代頭孢菌素術(shù)前30 min靜脈

24、滴入，保證整個(gè)手術(shù)過程中有足夠的抗生素濃度(>MIC90)手術(shù)時(shí)間超過3 h應(yīng)追加1個(gè)劑量（若使用頭孢曲松則無須）擇期性膽道手術(shù)后無須再繼續(xù)給藥,預(yù) 防,肝膽手術(shù)部位感染的抗生素預(yù)防,術(shù)中發(fā)現(xiàn)感染，或污染嚴(yán)重(如分破感染的膽囊)，術(shù)后可以繼續(xù)用藥24～48 h預(yù)防用藥最易犯的錯(cuò)誤： 時(shí)機(jī)不當(dāng)(術(shù)前、術(shù)中不用，手術(shù)后才用) 療程過長(3—5 d甚至直到拆線),預(yù) 防,抗生素使用策略,抗生素濫用導(dǎo)致：

25、 細(xì)菌譜改變，細(xì)菌耐藥性明顯增加國內(nèi)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果： 膽道細(xì)菌耐藥性明顯增加 致病菌對(duì)常用抗生素不同程度耐藥，尤以銅綠假單胞菌、腸球菌屬、葡萄球菌屬的多重交叉耐藥嚴(yán)重細(xì)菌耐藥性因時(shí)因地的不同存在明顯的差異膽道感染多為G－桿菌，用藥主要針對(duì)G－桿菌 菌群變遷，G＋球菌比例上升，細(xì)菌耐藥性增加， 需根據(jù)實(shí)際調(diào)整抗生素使用,用藥調(diào)整,抗生素使用策略,降階梯療法：先強(qiáng)后弱，先廣譜后窄譜病原菌未明前 應(yīng)

26、結(jié)合當(dāng)?shù)爻Ｒ娭虏【V及其對(duì)抗菌藥物敏感性，選用既能覆蓋G＋球菌，又能覆蓋G－菌，甚至厭氧菌的廣譜抗生素 或聯(lián)合使用不同抗菌譜的藥物，擴(kuò)大抗菌譜和加大抗菌力度,用藥調(diào)整,抗生素使用策略,建立各單位的細(xì)菌學(xué)和耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)： 通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)致病菌菌群和藥敏變化，一個(gè)單位甚至地區(qū)在一個(gè)時(shí)期內(nèi)集中使用幾種敏感性高的抗生素 在細(xì)菌敏感性有所下降而尚未產(chǎn)生耐藥時(shí)，即及時(shí)調(diào)整下一時(shí)期的用藥，集中交替使

27、用另幾種敏感性高的抗生素目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)針對(duì)性治療，減少細(xì)菌耐藥,用藥調(diào)整,一般情況下，抗生素給藥后在膽汁中的濃度越高，抗膽道細(xì)菌能力越強(qiáng)治療選擇用藥時(shí)，除了考慮抗生素膽汁藥物濃度外，還應(yīng)注意血藥濃度,用藥調(diào)整,抗生素使用策略,理想抗生素的選擇： 有效對(duì)抗和覆蓋病原菌 維持較長時(shí)間的有效血藥濃度 在膽汁中有高濃度的抗生素及其組合用藥方案應(yīng)增強(qiáng)病人的抵抗力，及時(shí)對(duì)感染灶進(jìn)行引流，才能達(dá)到最佳的感