正性肌力藥物研究進展

1、,正性肌力藥物臨床應(yīng)用新進展,心衰為各種心臟病的嚴重和終末階段，發(fā)病率、死亡率高，己成為21世紀最重要的心血管病癥之一。,心力衰竭是心臟病治療最后的戰(zhàn)場。 ——Eugene Braunwald,,,心力衰竭患病率,,,全球已有超過2600萬心力衰竭患者，并且患者數(shù)量在持續(xù)增加《中國心血管病報告2013》指出， 我國心力衰竭現(xiàn)患人數(shù)450萬我國2003年全國心衰患病率調(diào)查顯示，我國慢性心衰患病率為0.9%我國

2、2009年較大規(guī)模的地區(qū)性(遼寧省農(nóng)村地區(qū))慢性心衰患病率調(diào)查顯示，我國慢性心衰患病率已達到1.61%,Ambrosy AP, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:1123–33. 《中國心血管病報告2013》顧東風, 等. 中華心血管病雜志.2003 .31(1):3-6.孫小強, 等. 中國實用內(nèi)科雜志. 2009.29(11):1000-2Lloyd-Jones DM et al. Circu

3、lation 2002; 106:3068–72,全球數(shù)據(jù)顯示，在40歲以上的人群中，每5個人就有1個人在其后半生會患心衰,心力衰竭的定義,心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴重和終末階段。,,,中國心力衰竭診斷和治療指南2014,歐洲心臟病學會急性和慢性心衰的診斷和治

4、療指南2012、2016美國心臟病學會及美國心臟病學院基金聯(lián)合推出ACCF/AHA心衰治療指南2013 、2016歐洲心臟學會心力衰竭委員會、歐洲急診治療學會和流行病學急診治療學會聯(lián)合制定的急性心衰院前和院內(nèi)早期管理共識2015中華醫(yī)學會公布的中國心力衰竭診斷和治療指南2014,近年來發(fā)表的重要心衰指南,急性心衰處理流程,,中國心力衰竭診斷和治療指南2014,,歐洲心臟學會心力衰竭委員會、歐洲急診治療學會和流行病學急診治療

5、學會聯(lián)合制定 《急性心衰院前和院內(nèi)早期管理共識》,2015年5月21日《歐洲心臟雜志》,利尿劑：當病人入院的時候，醫(yī)生應(yīng)首先判斷病人是否存在容量負荷，并以此調(diào)整利尿劑的劑量及聯(lián)用其他種類的利尿劑血管舒張藥和硝酸鹽類藥：血管緊張藥并未在全世界范圍內(nèi)廣泛地使用，僅20-25%的急性心衰病人在急診時使用了血管舒張藥或者硝酸鹽類藥，該比例有待進一步提高。新指南推薦，患有急性心衰且血壓高于110mm Hg的病人均存在用藥指征強心藥：在過去的

6、幾年里，兒茶酚胺類藥（腎上腺素、多巴酚丁胺和去甲腎上腺素）的不良影響已經(jīng)陸續(xù)在文獻中有報道。僅在出現(xiàn)明顯的心輸出量下降征象時，才推薦考慮這些藥物。除此之外，不推薦此類升高死亡率的藥物常規(guī)治療,新指南建議優(yōu)化現(xiàn)有藥物治療方案包括利尿劑、血管舒張藥和強心藥,正性肌力藥的適應(yīng)癥及其評估,I級推薦：心源性休克的患者暫時經(jīng)靜脈給予正性肌力藥維持體循環(huán)灌注和保護終末器官的功能，以便過渡到接受明確的治療（例如：冠脈血運重建，機械循環(huán)支持和心臟

7、移植），或為糾正誘發(fā)心臟的病因贏得時間。IIa級推薦：心衰進展期的患者經(jīng)指南導向的藥物治療和裝置治療仍然無改善，擬行機械循環(huán)支持和心臟移植，持續(xù)給予正性肌力藥，作為過渡治療。,2013ACCF/AHA美國心力衰竭管理指南,IIb級推薦：嚴重收縮性心衰患者存在低血壓和低心排量，為了維持體循環(huán)灌注，保護終末器官功能，短期持續(xù)靜脈注射正性肌力藥也是合理的。IIb級推薦：頑固性心衰患者盡管接受優(yōu)化的指南導向的藥物治療和裝置治療，病情仍

8、進展，無法接受機械循環(huán)支持或心臟移植，長期持續(xù)靜脈注射正性肌力藥可以考慮作為替代療法。,正性肌力藥的適應(yīng)癥及其評估,2013ACCF/AHA美國心力衰竭管理指南,,Stevenson LW, et al. Circulation. 2003, 108: 492-497,正性肌力藥物的作用靶點,地高辛,β激動劑,PDE抑制劑,正性肌力,血管擴張作用,心肌保護作用,理想的正性肌力藥,,降低死亡率改善預(yù)后,,鈣增敏劑--左西孟旦（悅文）,【

9、商品名】悅文【藥品名稱】左西孟旦注射液【英文名】Levosimandan Injection【適應(yīng)癥】急性失代償心力衰竭【規(guī)格】5ml：12.5mg【有效期】24個月2010年：齊魯制藥中國首家上市,與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同,鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進展,傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的問題,洋地黃類,多巴胺多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制劑,,安全范圍小不能提高遠期生存率不能改善心室舒張功能,急性心衰使用，極易耐受不能長期用藥,易誘發(fā)

10、惡性心律失常，長期應(yīng)用死亡率增加,,,,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷環(huán)化酶,抑制磷酸二酯酶,傳統(tǒng)正性肌力藥物Ca2+內(nèi)流增加,,,,,,,,,,,,,,,,Ca2+內(nèi)流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,,,,,誘發(fā)惡性心律失常,影響心肌舒張,收縮蛋白：肌球蛋白和肌動蛋白調(diào)節(jié)蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌鈣蛋白（ Tnc：與鈣離子結(jié)合； TnI：抑制肌動-肌球蛋白；TnT：起鏈接作用),正常心肌收縮和舒張的分子基礎(chǔ),肌球蛋白,肌

11、動蛋白,原肌球蛋白,橫橋,,,,,,肌鈣蛋白,肌球蛋白,肌動蛋白,,,肌鈣蛋白,肌動蛋白作用位點暴露，與肌球蛋白頭部接觸，形成橫橋，同時Ca2+激活肌球蛋白頭部ATP酶，水解ATP功能,左西孟旦機制--Ca2+增敏作用,左西孟旦直接與肌動蛋白上的肌鈣蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端結(jié)合，加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進橫橋與細肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力,當收縮期細胞內(nèi)Ca2+濃度升高時, 此藥與cTnC結(jié)合，而 當舒

12、張期Ca2+濃度下降時，藥物從cTnC上解離下來， 即所謂“選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此其在增加 心肌收縮力的同時不影響舒張功能,左西孟旦Ca2+增敏作用為Ca2+ 濃度依賴性,,,,舒張期胞漿內(nèi)Ca2+濃度從 降低至,增加心肌收縮力的同時不影響細胞內(nèi)Ca2+濃度，因此， 左西孟旦不引起因細胞內(nèi)Ca2+超載導致的心律失常 不需要增加細胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運能，因而不引起心肌耗氧量

13、 增加和交感神經(jīng)激活,左西孟旦：Ca2+增敏作用,ATP敏感性鉀通道,1983年Noma首次報道，其特征是通道活性隨胞內(nèi)ATP濃度升高而被顯著抑制, 因此將其命名為ATP敏感性鉀通道(KATP）是一組將細胞膜電活動與細胞代謝聯(lián)系在一起的重要通道，在調(diào)節(jié)細胞功能中起關(guān)鍵作用 廣泛分布在心臟、骨骼肌、胰腺β細胞、動脈平滑肌、腦神經(jīng)元、腎臟等,Nature, 1983 Sep 8-14;305(5930):147-8， 生理學.

14、第八版, 人衛(wèi)出版社，20,KATP通道,擴血管,開放血管平滑肌細胞膜KATP通道,左西孟旦通過開放了血管平滑肌上ATP敏感的K通道（KATP）而擴張血管,T型鈣通道主要分布在微血管，左西孟旦擴張心外膜冠狀動脈的同時也擴張心肌內(nèi)阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP開放的獨特作用,KATP開放劑具有擴張微血管的獨特作用,,鈣通道,,鈣通道,左西孟旦對人冠狀動脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用,10例冠心病患者進行左、右心

15、導管檢查 左西孟旦24ug/kg 10分鐘內(nèi)靜脈注射 定量冠脈造影 基線和用藥30分鐘后檢測冠脈血流（冠脈內(nèi)多普 勒導絲）、血流動力學和超聲心動圖,Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509,左西孟旦對人冠狀循環(huán)的調(diào)節(jié)作用,冠脈血流增加45%,冠脈阻力減低36%,冠脈內(nèi)徑增加10%-11%,對冠脈的影響,心肌氧攝取減低9%,Michaels AD, et al

16、. Circulation,. 2005, 111:1504-1509,線粒體膜上的KATP通道開放的作用,通道開放，K+內(nèi)流,膜內(nèi)外電勢差,Ca 2+內(nèi)流動力下降,Ca 2+內(nèi)流減少,線粒體內(nèi)滲透壓升高,水內(nèi)流,線粒體舒張,基質(zhì)腫脹,維持線粒體功能,,,,,,,,,,Ca2+,X,線粒體KATP開放,心臟保護,,,線粒體KATP通道開放有心肌保護作用,,心肌保護,心肌缺血預(yù)處理樣的保護作用抑制心肌細胞凋亡,,左西孟旦分子機制和臨床

17、意義專家共識 2012,左西孟旦的作用機制小結(jié),European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920,雙重機制,顯著改善心衰患者血流動力學和緩解臨床癥狀,,不影響細胞內(nèi)Ca2+濃度不影響心臟舒張功能不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量,開放平滑肌細胞膜ATP敏感性K通道而擴張血管，減輕心臟的前后負荷，擴張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量開放線粒體膜ATP敏感性K通道保護心肌,Ca2+濃度依

18、賴性結(jié)合TnC 增強心肌收縮,激活A(yù)TP敏感性K+通道 擴張血管、保護心肌,與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對死亡率的影響,鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進展,正性肌力藥物和血管收縮藥物對重癥患者死亡率的影響,最近20年的177項研究，28280例患者,Br J Anaesth. 2015 Nov;115(5):656-75. doi: 10.1093/bja/aev284.,研究背景,正性肌力藥物和血管收縮藥物可

19、改善重癥患者心臟參數(shù)和血流動力學參數(shù)，但增加心律失常，增加心肌耗氧量和心肌缺血，以及代謝改變已有一些RCT研究、觀察性研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在心衰患者，正性肌力藥物可能降低存活率，特別是對心臟外科手術(shù)的患者我們?nèi)考{入RCT研究，評價正性肌力藥物和血管收縮藥物治療對成人重癥患者死亡率的影響,Br J Anaesth. 2015 Nov;115(5):656-75. doi: 10.1093/bja/aev284.,

20、兒茶酚胺類 （多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺素 、苯腎上腺素、麻黃素、多培沙明 ）磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)、氨力農(nóng)、依諾昔酮 ）血管加壓素地高辛左西孟旦亞甲藍,研究用藥（177項研究）,,Br J Anaesth. 2015 Nov;115(5):656-75. doi: 10.1093/bja/aev284.,,研究結(jié)果：對死亡率的影響,Br J Anaesth. 201

21、5 Nov;115(5):656-75. doi: 10.1093/bja/aev284.,討 論,,,左西孟旦是唯一明顯增加生存率的正性肌力藥物,Br J Anaesth. 2015 Nov;115(5):656-75. doi: 10.1093/bja/aev284.,,,左西孟旦治療心衰死亡率薈萃分析,Gong B, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2015

22、 Mar 26 [Epub ahead of print],共納入25項研究5349例患者，比較左西孟旦與多巴酚丁胺和安慰劑對患者死亡率的影響（ ≤30天定義為早期死亡、 30天-≤6個月 定義為中期死亡、 >6個月定義為晚期死亡 ）,,左西孟旦顯著降低總體死亡率16%（17.1% vs 20.8%; RR, 0.84; 95% CI, 0.75-0.94）與多巴酚丁胺比較，左西孟旦降低最后一次隨訪時的死亡率14%（RR, 0.

23、86; 95% CI, 0.76-0.97; P = 0.02)）與安慰劑比較，左西孟旦降低長期死亡率66%（RR, 0.34; 95%CI, 0.15-0.76; p = 0.009）,與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對死亡率的影響對急性心梗合并心衰患者的應(yīng)用,鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進展,RUSSLAN研究,研究內(nèi)容評價左西孟旦治療急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和療效，多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究研究分組AMI5

24、天內(nèi)540例患者隨機分為左西孟旦組402例（4種不同劑量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰組102例 研究終點一級終點：低血壓或心肌缺血事件二級終點：心衰惡化死亡風險，全因死亡（14天死亡和回顧性分析180天死亡）,Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432,研究結(jié)果-左西孟旦降低14天死亡率,Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432,,Eur J Heart Fail

25、. 2013 May;15(5):565-72. doi: 10.1093/eurjhf/hfs215. Epub 2013 Jan 2.,評估左西孟旦對STEMI合并心衰患者改善心肌頓抑及心功能的作用,,STMI患者PCI后應(yīng)用左西孟旦---改善缺血心肌的收縮力---耐受性好---未增加心律失常,與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對死亡率的影響對急性心梗合并心衰患者的應(yīng)用對進展性心衰間斷重復(fù)用藥的評價,鈣增敏劑臨

26、床應(yīng)用及進展,共納入7項研究438例 射血分數(shù)< 35% 、紐約心功能III 或 IV 的患者,最新薈萃分析重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療進展性心衰,Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:138-43. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.08.188. Epub 2015 Aug 28.,最新薈萃分析重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療進展性心衰,Int J Cardi

27、ol. 2016 Jan 1;202:138-43. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.08.188. Epub 2015 Aug 28.,重復(fù)或間斷使用左西孟旦顯著降低死亡率,Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:138-43. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.08.188. Epub 2015 Aug 28.,

28、間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進展性心衰專家共識 2014,來自15個國家的30位專家，在復(fù)習和討論了現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上，對左西孟旦間斷重復(fù)應(yīng)用的患者、劑量和監(jiān)測方法進行了推薦,2014,International Journal of Cardiology 174 (2014) 360–367,間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦的適應(yīng)癥,嚴重的收縮性心衰（LVEF≤35%）和/或NYHA IIIb–IV和/或 INTERMACS levels 4,

29、 5, 6（4級 或4級以上，相當于紐約心臟學會Ⅲ級或Ⅳ級 ）和/或在過去1年內(nèi)住院或急癥室≥2 次所有上述患者均經(jīng)過最佳心衰治療,International Journal of Cardiology 174 (2014) 360–367,間斷重復(fù)使用左西孟旦的劑量與方法,根據(jù)患者的情況及對治療的反應(yīng)，推薦0.05μg/kg/min- 0.2μg/kg/min，維持6h-24h, 每2-4周一次 ?？蓮男┝块_

30、 始，逐漸增加至推薦劑量目前認為，只有在需要左西孟旦立刻發(fā)揮作用以及收縮壓在 100mmHg以上時才給負荷量推薦第一次使用左西孟旦應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)并監(jiān)測血壓和心率用左西孟旦之前和用藥時避免低血鉀和低容量,International Journal of Cardiology 174 (2014) 360–367,與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對死亡率的影響對急性心梗合并心衰患者的應(yīng)用對進展性心衰間斷重復(fù)用藥的評價對重癥患者的

31、腎臟保護,鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進展,左西孟旦對重癥伴有急性腎衰危險患者的作用--隨機研究的薈萃分析,Heart Lung Vessel. 2015;7(1):35-46.,心衰、心外科手術(shù)、膿毒血癥等重癥患者常合并腎功能損傷，具有很高的發(fā)病率和死亡率腎功能損傷顯著影響心衰患者的預(yù)后已有研究證實，左西孟旦可增加心搏量和腎血流量，對腎臟、肺、肝臟、胃腸道粘膜、腦和血管內(nèi)皮均有作用本研究的目的是在急性腎衰或有急性腎衰危險的重癥

32、患者中評價左西孟旦的作用主要終點為接受腎臟替代治療的例數(shù)，以及發(fā)生急性腎損傷的例數(shù),背景與方法,Heart Lung Vessel. 2015;7(1):35-46.,入選研究,共納入33項研究3879例患者（左西孟旦組2014例，對照組1855例）15項是失代償性心衰，15項是心臟外科手術(shù)（2項為小兒科），2項為膿毒血癥，1項為血管外科對照組中13項研究為安慰劑對照，10項為多巴酚丁胺對照,Heart Lung Ves

33、sel. 2015;7(1):35-46.,左西孟旦顯著減少腎臟替代治療48%,左西孟旦可顯著減少重癥患者的腎臟替代治48%左西孟旦減少急性腎損傷發(fā)生率減低21%（ 7.1% vs 9.4%, P= 0.048 ）圍術(shù)期患者左西孟旦減少急性腎損傷發(fā)生率40%（ 9.5% vs 17%, p =0.005 ）,Heart Lung Vessel. 2015;7(1):35-46.,左西孟旦腎臟保護作用專家共識 20

34、13,Cardiovasc Drugs Ther. 2013 Dec;27(6):581-90.,來自15個歐洲國家的25名專家對左西孟旦的腎臟保護作用進行分析，達成共識,左西孟旦腎臟保護機制-臨床前研究,腎臟缺血再灌注損傷中左西孟旦的線粒體膜K-ATP開放作用及NO通過抗氧化應(yīng)激、抗凋亡作用減少再灌注損傷膿毒血癥模型中腎臟保護主要來自血液動力學改善改善腎血流對腎臟、肺、肝臟、胃腸道粘膜、腦和血管內(nèi)皮均有作用,Cardiovas

35、c Drugs Ther. 2013 Dec;27(6):581-90.,左西孟旦腎臟保護-臨床研究證據(jù),Cardiovasc Drugs Ther. 2013 Dec;27(6):581-90.,在心衰、外科手術(shù)、膿毒癥患者中左西孟旦具有腎臟保護作用,正性肌力藥在指南中的推薦,正性肌力藥物使用推薦,2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline,適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓 (≤85 mmHg)

36、 或 CO 降低伴循環(huán)淤血患者緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng),左西孟旦是指南推薦級別最高的正性肌力藥物,適應(yīng)癥和作用機制適用于低心排血流綜合癥，如伴有癥狀性低血壓（≤85mmHg）或心搏量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng),,,,,中國心力衰竭診斷和治療指南2014,,歐洲心臟學會心力衰竭委員會、歐洲急診治療學會和流行病學急診治療學會聯(lián)合制定 《急性心衰院前和院內(nèi)早期管理建議》,

37、2015年5月21日《歐洲心臟雜志》,,可使用多巴酚丁胺增加心輸出量，可考慮左西孟旦，尤適用于口服β受體阻滯劑的慢性心衰患者只有在持續(xù)低血壓時使用血管加壓藥，去甲腎上腺素優(yōu)于多巴胺,心源性休克診療要點,2015年5月21日《歐洲心臟雜志》,,,Β阻滯劑導致的低灌注時左西孟旦應(yīng)優(yōu)先于多巴酚丁胺572 心源性休克、低血壓時需聯(lián)合其他變力性藥物或血管活性藥物559,573,574AMI后心源性休克在應(yīng)用多巴酚丁胺、去甲腎上腺素改善血液動

38、力學基礎(chǔ)上應(yīng)用左西孟旦血壓得到改善582,583,572.Eur J Heart Fail 2009; 11:304–311.573. J Clin Pharm Ther 2013; 38:341–349.574. Int J Cardiol 2012; 159:82–87.559. J Cardiothorac Vasc Anesth 2015;29:1415–25.582Crit Care Med 2008;36:2257–