非洋地黃類正性肌力藥物的臨床應用現(xiàn)狀

1、1,非洋地黃類正性肌力藥物的臨床應用現(xiàn)狀,解放軍總醫(yī)院 劉國樹,2,洋地黃類非洋地黃類－環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴的正性肌力藥物 －①β受體激動劑（兒茶酚胺） ②磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）,正性肌力藥,3,β受體激動劑作用機制,β受體激動劑與心肌細胞膜上β受體結合，通過G蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸活化酶（AC），催化ATP生成cAM

2、P，cAMP促使L型Ca2＋通道內流↑，細胞內Ca2＋濃度↑，起到正性肌力作用。,4,代表藥物多巴胺（dopamine），多巴酚丁胺（dobutamine）。此類藥物還有:異布帕胺、普倫特洛、皮布特羅。,5,————是合成去甲基腎上腺素的前體。藥理作用：興奮α、β受體及多巴胺受體,多巴胺,6,1-2μg/㎏.min 時，興奮DA1受體，使腎A，腸系膜A，及冠狀A擴張，腎血流濾過率↑→利尿。2-10μg/㎏.min時，興奮β1受體，增

3、加心肌收縮力和心輸出量，降低外圍阻力。＞10μg/㎏.min時，主要興奮α和β1受體，心輸出量↑，動、靜脈收縮，外圍阻力↑，血壓↑。半衰期3－5min,多 巴 胺,7,臨床應用時應根據患者病情，對藥物反應等及時調整藥物濃度及靜脈滴注的速度，現(xiàn)在多用微量泵輸入，以獲得滿意的療效。,8,多巴酚丁胺－人工合成的兒茶酚胺類藥物，有較強的正性肌力作用。,9,多巴酚丁胺藥理作用選擇性β1受體激動劑，對β2受體及α受體作用較弱。,10,多

4、巴酚丁胺藥物劑量,2.5-10μg/㎏.min，可使心衰患者心肌收縮力↑，心輸出量↑；左室充盈壓↓，肺毛細血管楔嵌壓和血管外周阻力↓15-20μg/㎏.min，可輕度心率↑體內半衰期2-3min,11,1978年，Leier等采用交叉對比的方法，對13例心肌病合并心衰的患者，靜脈應用多巴胺＋多巴酚丁胺觀察對肺循環(huán)和局部血流動力學的影響。,12,當 4μg/㎏.min時，心輸出量↑當＞4μg/㎏.min時，心輸出量則不再繼續(xù)增

5、加，肺毛細血管楔嵌壓↑當＞6μg/㎏.min，心率↑,結果顯示,多巴胺,13,2.5-10μg/㎏.min時，心輸出量↑，降低體循環(huán)和肺循環(huán)血管阻力及肺毛細血管楔嵌壓。,多巴酚丁胺,14,1987年，Applefeld等報道，采取可移動式靜脈輸注法，使用多巴胺和多巴酚丁胺治療21例晚期充血性心衰的臨床經驗。,15,患者滴注多巴酚丁胺后心臟指數明顯增加，1.8± 0.6→2.7± 1.7L/min/m2 。門診病人靜

6、滴多巴酚丁胺（和多巴胺）1.8→24個月，心功能分級明顯改善，從3.8± 0.4→2.8± 0.7 p<0.01。,結 果,16,Applefeld認為門診病人靜滴多巴酚丁胺（和多巴胺）可作為傳統(tǒng)治療較難治的嚴重心力衰竭患者，或等待心臟移植的一種有效治療方式。,17,1990年Miller等報道了11例不適合心臟移植的難治性充血性心力衰竭患者(心功能Ⅳ級)，在門診接受小劑量多巴酚丁胺治療（5μg/㎏.mi

7、n），證實有改變血流動力學和控制心律失常的作用，減少了再住院率。,18,目前多數學者認為多巴胺可以應用于頑固性心力衰竭，心臟手術后急性心力衰竭,心源性休克等；多巴胺也有致心動過速，室性心律失常等副作用。,19,而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心力衰竭失代償期，AMI、心肌炎、心臟手術后伴發(fā)心力衰竭，心源性休克等；但多巴酚丁胺有致血壓升高，心率極快，心律失常等副作用。,20,多巴酚丁胺通過直接增強心肌正性肌力作用而改善左室功能，故對低心排且左

8、心室充盈壓高的患者療效要優(yōu)于多巴胺。,值得重視的是,21,多巴胺有增加左室充盈壓及增加平均動脈壓的作用，故對低心排血量伴明顯血壓偏低的患者，多巴胺縮血管作用優(yōu)于多巴酚丁胺。,22,1998年Elis等人報道多巴酚丁胺治療難治性心力衰竭(心功能Ⅲ/Ⅳ極)19例,認為間斷輸入多巴酚丁胺無效,并增加患者住院率和死亡率.,23,Avishay Elis,MD 1998,24,①刺激DA1受體發(fā)揮多巴胺的擴血管作用②刺激DA2受體使去甲基腎上

9、腺素產生減少，多巴胺合成釋放↑,異布帕胺（ibopamine）,是一種口服多巴胺能激動劑,25,短期應用異布帕胺可增加心臟指數、心博出量及心臟做功指數，外周血管阻力↓，對平均動脈壓及心率無影響。長期應用(PRIME-Ⅱ研究)，可增加死亡率。,26,1993年Veldhursen等觀察異布帕胺治療161例輕中度慢性充血性心力衰竭的有效性和安全性。(其中80％NYHAⅡ級，20％Ⅲ級，LVEF≤45％)－ DUCTH試驗，即異布帕胺和地高辛

10、雙盲、安慰劑、對照多中心試驗。,27,異布帕胺組53例，地高辛55例，安慰劑53例，療程6個月。128／161例完成試驗（80％），與安慰劑組相比，6個月后是地高辛而不是異布帕胺增加患者運動時間。異布帕胺只對相對左心功能較好的患者有效。,方 法 與 結 果,28,Dutch試驗觀察到在異布帕胺組有6例和安慰劑組有1例，因心衰加重退出試驗，而地高辛組無一例退出試驗。,29,1997年，Hampton等公布了第2個異布帕胺對死亡率

11、和有效性的前瞻隨機研究（PRIMEⅡ）。試驗采集2200例心功能Ⅲ-Ⅳ級心衰患者，異布帕胺100mg tid po多中心安慰劑對照研究。時間不少于6個月。,30,0 6 12 18 24,JR Hampton April,1997,31,0 6 12 18 24,JR Hampton

12、 April,1997,32,實際上當組集了1906例患者時，試驗就提前結束了，原因是異布帕胺組死亡者過多，232／953死亡（25％）；安慰劑組193／953死亡（20％）。,33,——人工合成非兒茶酚胺化學結構的擬交感胺類藥物，具有β1受體部分激動劑作用。類似多巴酚丁胺。此藥易致心律失常，不能長期使用。,普倫特洛（prenaltero）,34,1984年Roubin等人，對11例心衰病人口服普倫特洛臨床試驗，結果顯示該藥對心臟指數

13、、射血分數和每博做功指數無改善，長期應用也不改善血流動力學或運動耐量。,35,——人工合成非兒茶酚胺化學結構擬交感胺類藥物，選擇性β2受體激動劑，屬平喘藥。長期應用多有惡心、寒顫，隨著用藥時間的延長可逐漸降低，故宜短期使用。,皮布特羅(pirbutero),36,磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）,37,PDEI為非強心甙非兒茶酚胺類強心藥，通過抑制cAMP在心肌及周圍血管平滑肌中的降解，而發(fā)揮正性肌力作用。代表藥物為氨力農和米力農,此類藥物

14、還有威斯力農、乙馬唑坦、乙諾昔酮等,38,氨力農（Amrinone）,39,氨力農具有正性肌力和直接擴血管作用。心臟指數↑，左室舒張末壓↓，肺毛細血管楔嵌壓↓，心輸出量↑，腎血流量↑，改善腎功能，利尿，消腫。,40,口服：每次1－4mg/kg 、2-3次／日，日總量不超過300mg，服藥后1－2小時開始起效，持續(xù)4－11小時。 靜注：0.25-0.5mg/kg，負荷量0.75mg/kg靜滴：5-10μg／kg.min，不超過10mg

15、/日（監(jiān)測中心V壓）,氨力農,41,①   氨力農＋地高辛治療心衰效果不如單用地高辛②   氨力農＋ACEI或血管擴張劑可引起低血壓③ 氨力農＋多巴酚丁胺，療效有相互疊加作用,臨床觀察表明：,42,1985年Massie等人采用隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較氨力農治療心衰Ⅲ-Ⅳ級患者99例，結果顯示氨力農無效。,43,99例心衰Ⅲ-Ⅳ級,Barry Massie,M.D.,Milton Pa

16、cker,M.D. May 1985,44,血小板減少（50％），室性心律失常，腹痛，黃疸，惡心，嘔吐，肌痛，多發(fā)性動脈炎。嚴重心衰患者的心肌，由于缺乏CAMP，故對氨力農療效反應差，不改善運動耐量，長期應用增加死亡率。,氨力農副作用較多,45,米力農(milrinonc),46,米力農藥理作用與氨力農相同，但其正性肌力作用是氨力農的20倍，可使左室舒張末壓↓，心臟指數↑，肺毛細血管楔嵌壓↓，右房壓↓，外周血管阻力↓。無藥物性血小板

17、減少癥發(fā)生。,47,2.5-50μg／kg,稀釋10ml iv，而后以375－750μg／kg速度iv drop。每日最大劑量為1.13mg／kg,一般用藥為48－72小時。,米力農使用方法,48,1989年，Dibianco等發(fā)表了米力農治療慢性心衰的對比研究，230例中、重度心衰患者，為期12周隨機雙盲臨床試驗。給予口服米力農，地高辛和兩者聯(lián)合用藥或安慰劑。,49,結果顯示與安慰劑組相比，米力農組或地高辛組明顯增加患者踏板運動時間（

18、82秒和64秒）；兩組心衰失代償發(fā)生頻率減少，米力農組（74％），地高辛組（15％），安慰劑組（47％）。,50,,,Robert Dibianco,M.D. March,1989,51,Robert Dibianco,M.D. March,1989,52,①米力農組，20％用藥2周內臨床癥狀加重，而地高辛組加重1.7％，安慰劑組減少2.4%②全因死亡率分析結果提示米力農有增加死亡率趨勢（p=0.064），增加室性心律失常發(fā)生率（

19、p<0.03）③與地高辛合用臨床療效不如單用地高辛。,53,米力農用藥前后血流動力學參數的動態(tài)變化(X±S)(國內報告),青色為與用藥前比較P＜0.05 心衰50例、CHFⅢ/Ⅳ August,2001,54,1991年Packer等發(fā)表了口服米力農評價生存率前瞻性研究（PROMISE）結果。1088例嚴重慢性心衰患者（心功能Ⅲ－Ⅳ級）。米力農組561例40mg/d；安慰劑組529例。有常規(guī)治療，治療時間1天－20

20、個月（平均6.1個月）。,55,結果：與安慰劑組相比，米力農組全因死亡率增加28％，米力農組不良反應在心衰最重病人（心功能Ⅳ級）尤為明顯，死亡率高達53％。任何米力農亞組對生存率都無好處。,56,527例561例,Milton Packer,M.D. Nov.1991,57,Milton Packer,M.D. Nov.1991,58,1998年Casario等發(fā)表了在家庭間斷用米力農治療充血性心力衰竭晚期患者療效觀察結果。10例

21、病人用小型便攜式輸液泵給藥，開始時每周治療3天，持續(xù)3個月。,59,Cesario等認為小劑量間斷使用米力農治療慢性心衰，可改善患者血流動力學和心功能。但Elis等（1998）研究結果認為長期口服米力農可增加死亡率而提前終止臨床試驗。,60,目前認為米力農適合于治療急性心力衰竭,尤其是心臟手術后因心肌抑制所致的收縮性急性心力衰竭,慢性心衰急性惡化時可做短期輔助治療?？焖俜款澔颊呦扔醚蟮攸S控制心室率，頻發(fā)室性心律失常者亦應先控制后再使用，

22、腎功能不全者慎用。,61,威斯力農(Vesnarinone),62,Placebo,Vesnarinone,0 5 10 15 20 25 30,3020100,Arthur M.Feldman,M.D. July 15,1993,63,威斯力農屬新型非洋地黃類正性肌力藥物。1993年Feldman報道該藥較大劑量（120mg/d）可

23、使死亡率增加。,64,威斯力農 3833例 威30mg組1275例 (死亡268，21.0%)安慰劑組1283例（死亡242，18.9%) 威60mg組1275例 (死亡292，22.9%),Jay N.Cohn,M.D. December 1998,65,1998年Cohn發(fā)表了關于Vesnarinone劑量依賴性增加嚴重心力衰竭患者死亡率的臨床研究報告。認為該藥呈劑量依賴性增加嚴

24、重心力衰竭患者死亡率,原因是增加心律失常的發(fā)生率。,66,其他新型正性肌力藥物，如：乙馬唑坦（Imazodan），乙諾昔酮（Enoximon）等，由于副作用多（心律失常，腹瀉等），長期應用增加死亡率而少用之。,67,總之，近二十年來尚未研究出一種既有強心作用，又無細胞毒性，無心律失常，副作用少，延長病人壽命的理想正性肌力藥物。,68,現(xiàn)有的正性肌力藥物，不能改變心衰的自然過程，使心肌內CAMP濃度↑，細胞內Ca2+濃度↑,CAMP對心肌

25、細胞有毒性作用，單獨或與Ca2+共用可使心肌缺血↑，觸發(fā)室性心律失常，死亡率↑。,69,Michael,W.Rich,M.D. Nov.1995,70,,71,對心力衰竭患者不主張長期使用非洋地黃類正性肌力藥物，因會增加死亡率，只有在心衰為難治性，非常嚴重并危及生命才冒此風險。各種原因引起的急性心力衰竭，如心臟手術后心肌抑制所致的急性心衰。心臟移植前的終末期心力衰竭。慢性心力衷竭患者病情急劇惡化，對利尿劑，地高辛和血管擴張劑聯(lián)合