Liguzinediol先導物的發(fā)現(xiàn)及正性肌力活性研究.pdf

1、川芎嗪（Ligustrazine，lig）是從傘形科藁本屬植物川芎（ligusticum wallichii Franch）分離提純出的酰胺類生物堿單體，是川芎的有效成分之一，化學結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪。經(jīng)研究，川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善腦缺血等多種藥理作用，還可增加冠脈流量、降低心肌含水量，起到保護心臟的作用。同時，低劑量川芎嗪具有正性肌力作用，可顯著增加LVSP、+dp/dtmax等指標.但由于它

2、分子中的甲基很容易被氧化代謝，生成極性和水溶性都較大的代謝產(chǎn)物迅速排出體外，造成其體內(nèi)生物利用度低，半衰期短，頻繁給藥易致中毒，應用受到一定的限制。本文以川芎嗪為先導物，對其側(cè)鏈進行結(jié)構(gòu)改造和修飾，旨在篩選出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪衍生物liguzinediol（2，5-二羥甲基-3，6-二甲基吡嗪）、2，5-二乙酰氧基甲基-3，6-三甲基吡嗪對正常大鼠心臟具有很強的正性肌力作用，且無心律失常等不良反

3、應，具有毒性小、水溶性好等優(yōu)點，可作為心衰治療藥物研究開發(fā)的先導化合物。 本文主要內(nèi)容分為以下幾部分： 一、川芎嗪衍生物的合成 以川芎嗪為原料，通過H2O2氧化，合成了N-氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪、N，N’-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪，再經(jīng)醋酐回流，得到2-乙酰氧基甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、2，5-二乙酰氧基甲基-3，6-三甲基吡嗪，然后NaOH水解，得到2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、lig

4、uzinediol（2，5-二羥甲基-3，6-二甲基吡嗪），最后經(jīng)丁二酸酐酰化反應得到3，5，6-三甲基吡嗪-2-丁二酸甲酯。結(jié)構(gòu)均經(jīng)紫外可見分光光度儀（UV）、傅立葉變換紅外光譜儀（IR）、核磁共振（NMR）、電子轟擊質(zhì)譜（MS）確證. 二、川芎嗪衍生物的藥理活性篩選 通過正常大鼠離體心臟Langendorff灌流法觀察川芎嗪衍生物對正常大鼠離體心臟的藥理作用，結(jié)果可知，liguzinediol（2，5-二羥甲基-3，

5、6-二甲基吡嗪）、2，5-二乙酰氧基甲基-3，6-三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪導致心律失常。 三、liguzinediol的工藝優(yōu)化及放大試驗研究 對川芎嗪衍生物的合成進行工藝優(yōu)化研究，結(jié)果表明合成N，N’-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪時，反應溫度98℃，反應時間12h較佳；合成2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪時，反應溫度100℃，反應時間4h較佳。時間和溫度是影響產(chǎn)率的主要

6、因素。 四、liguzinediol的藥效學研究 通過分離大鼠右頸總動脈，行左心室插管，分離右側(cè)股動脈行動脈插管，分離右側(cè)股靜脈行靜脈插管用于靜脈給藥的方法觀察川芎嗪衍生物liguzinediol對正常大鼠心臟血流動力學的影響，結(jié)果顯示liguzinediol5、10、20 mg·kg-1均能顯著增加LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax、SAP、MAP、MPP心功能指標，降低t-dp/dtmax、LVEDP，

7、說明liguzinediol能明顯增強左心室收縮性，改善大鼠心臟的舒張功能。 五、liguzinediol的急性毒性試驗研究 通過小鼠尾靜脈給藥，確定liguzinediol的LD50。結(jié)果可知雌性小鼠的LD50為1.5921g/kg，雄性小鼠的LD50為1.6922g/kg。 六、liguzinediol的作用機制初探 通過加入不同阻斷劑干擾，初步探討了liguzinediol的作用機制。結(jié)果表明lig