洋地黃類藥物在心衰中的應(yīng)用

1、洋地黃類藥物在心衰中的應(yīng)用,,安徽池州市人民醫(yī)院 心內(nèi)科 何金崢,一.常見的洋地黃類藥物,1.速效型西地蘭——靜脈注射后10-30分鐘起效，1-3小時(shí)作用達(dá)高峰，可持續(xù)2-5小時(shí)。主要經(jīng)腎臟排泄。半衰期33~36小時(shí)。2.緩效型制劑地高辛——口服后0.5-2小時(shí)起效，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為2-3小時(shí)，獲最大效應(yīng)時(shí)間為4-6小時(shí)。主要以原形經(jīng)腎排泄。半衰期為32-48小時(shí)?？岫?、（口服）氯霉素、紅霉素、四環(huán)素可使藥物濃度明顯升高，維拉

2、帕米、胺碘酮、哌唑嗪等也使血藥濃度升高。毒毛花苷K洋地黃葉,中國臨床信息參考,二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制,1.正性肌力作用：A.與細(xì)胞膜上Na-K-ATP酶相結(jié)合并抑制其活性B.細(xì)胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少C.胞內(nèi)Na+量增多后，啟動(dòng)Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制D.Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加。E.結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲(chǔ)存增多。在強(qiáng)心甙作用下，心肌興奮時(shí)，有較多的Ca2+釋放；心肌

3、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，激動(dòng)心肌收縮蛋白從而增加心肌收縮力。,二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制,2．負(fù)性頻率作用：A.對慢性心衰患者而竇律較快者尤為明顯B.直接激活迷走神經(jīng)活性，反射性降低交感神經(jīng)活性C.這主要是增敏竇弓壓力感受器的結(jié)果（心衰時(shí)竇弓反射受到抑制）,二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制,3.心臟電生理作用：A.通過對心肌電活動(dòng)的直接作用和對迷走神經(jīng)的間接作用，降低竇房結(jié)自律性；減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長其有效不應(yīng)期，導(dǎo)致房室結(jié)隱匿性

4、傳導(dǎo)增加，可減慢心房纖顫或心房撲動(dòng)的心室率B.通過抑制Na-K-ATP酶，使最大舒張電位減小，接近閾電位，導(dǎo)致自律性增加——提高普肯野纖維自律性C.由于本藥縮短心房有效不應(yīng)期，當(dāng)用于房性心動(dòng)過速和房撲時(shí)，可能導(dǎo)致心房率的加速和心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)為心房纖顫；縮短普肯野纖維有效不應(yīng)期。,二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制,4、對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 A.可抑制心力衰竭時(shí)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，增加迷走神經(jīng)的活性，降低交感神經(jīng)的興奮性。 B.心力衰竭病

5、人使用地高辛后，腎素活性下降，AngⅡ和醛固酮水平降低；多種血管活性物質(zhì)如：精氨酸加壓素等活性降低；血漿去甲腎上腺素濃度下降；心利鈉肽分泌增加，心利鈉肽受體的敏感性增加；心肺壓力感受器的敏感性得到改善。,三.洋地黃藥物在臨床的應(yīng)用史,1542年 用digitalis名（foxglove）1785年 用于水腫、心衰>200年 的臨床應(yīng)用 目前口服制劑基本為地高辛,三.

6、洋地黃藥物在臨床的應(yīng)用史,目前洋地黃類藥物使用減少OPTIMIZE-HF 注冊登記僅30％心室收縮功能下降者住院前用地高辛僅8％有心衰表現(xiàn)者出院前加用地高辛,Am Heart J. 2004; 148: 43-51,三.洋地黃藥物在臨床的應(yīng)用史,應(yīng)用逐年減少的原因認(rèn)為地高辛不能降低病死率對地高辛毒性的顧慮各類會(huì)議極少關(guān)注ACEI. ARB. BB. CRT的強(qiáng)勢宣傳沒有制藥公司的推動(dòng),三.洋地黃藥物在臨床的應(yīng)用史,洋地黃

7、的使用方法：舊的觀點(diǎn)：把達(dá)到最大療效而不出現(xiàn)毒性反應(yīng)的狀態(tài)稱為洋地黃化，所需的量即洋地黃化量或飽和量。而且認(rèn)為除非給足洋地黃化量，不然難以獲得正性收縮能作用的效果?，F(xiàn)在觀點(diǎn)：洋地黃正性收縮能作用與劑量成線性關(guān)系，而非全或無狀態(tài)。即小劑量洋地黃有小作用，大劑量有太作用，洋地黃中毒有壞作用。洋地黃用到一定劑量，心功能好到一定程度就停止了，再加大劑量也不易提高，只有引起毒性反應(yīng)。,三.洋地黃藥物在臨床的應(yīng)用史,洋地黃的使用方法：使用地

8、高辛5天后需要監(jiān)測SDC（血藥濃度）目前認(rèn)為血藥濃度0.7～1.1 ng／ml時(shí)藥物劑量較為合適，最多SDC不超過1.3ng／ml 腎功能不全患者需要權(quán)衡,四.關(guān)于地高辛治療心衰的臨床研究,1.PROVED試驗(yàn)：參加試驗(yàn)113例心衰患者(為竇性心律、心功能分級II到III級、左室射血分?jǐn)?shù)<0．35的心衰患者)，試驗(yàn)前均服用地高辛和利尿劑，待病情穩(wěn)定一個(gè)時(shí)期后隨機(jī)分為兩組：一組治療不變，另一組停用地高辛改服安慰劑，繼續(xù)服

9、用利尿劑。觀察時(shí)間12周。結(jié)果顯示：安慰劑組運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯縮短，治療無效者明顯增多，心率、體重和血肌酐增加，左室射血分?jǐn)?shù)降低。兩組上述指標(biāo)差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,J Am Coll Cardiol, 1993, 22：955-962,四.關(guān)于地高辛治療心衰的臨床研究,2.RADIANCE試驗(yàn)：參加試驗(yàn)178例心衰患者(為竇性心律、心功能分級II到III級、左室射血分?jǐn)?shù)<0．35的心衰患者)，試驗(yàn)前均服用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和

10、地高辛，待病情穩(wěn)定一個(gè)時(shí)期后隨機(jī)分為兩組：一組治療不變，另一組停用地高辛改服安慰劑，其他治療不變。觀察時(shí)間12周。試驗(yàn)結(jié)果表明：安慰劑組運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯縮短，治療無效者明顯增多，安慰劑組心衰惡化者23例，而對照組僅4例。此外，安慰劑組左室射學(xué)分?jǐn)?shù)降低、心率增快和生活質(zhì)量降低，與對照組比較，其差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,N Engl J Med, 1993, 329：1-7,四.關(guān)于地高辛治療心衰的臨床研究,另外，進(jìn)一步分析上述兩個(gè)研究，并評估了三

11、組不同的SDC(血藥濃度)( 0.5 mg／ml1.2 mg／ml )的心衰情況，發(fā)現(xiàn)心衰的改善與血清地高辛濃度無關(guān)。,四.關(guān)于地高辛治療心衰的臨床研究,3.DIG試驗(yàn)：觀察了6800例竇性心律、左室射血分?jǐn)?shù)≤0.45，及988例竇性心律、左室射，血分?jǐn)?shù)>0.45的心衰患者，在常規(guī)使用利尿劑和ACE抑制劑的基礎(chǔ)上加用地高辛或安慰劑，隨訪28~58個(gè)月(平均37個(gè)月)，結(jié)果顯示，地高辛雖不能降低心力衰竭患者的總死亡率(P=0.80)

12、，但有減緩因心力衰竭惡化而死亡的趨勢(P=0.06)；還可改善運(yùn)動(dòng)耐量及左室功能，減少患者因心力衰竭加重的住院率28％(P0.45的舒張功能不全者無不良后果，其效果與LVEF≤0.45者相同。,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525–533,四.關(guān)于地高辛治療心衰的臨床研究,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med.

13、 1997;336:525–533,DIG試驗(yàn)中地高辛和安慰劑治療的因心衰惡化死亡率和再住院率,五.關(guān)于地高辛在心衰指南中的地位,地高辛推薦級別2005、2009 ACC/AHA：為IIa類2001 ACC/AHA：為I類,2009 ACC/AHA guideline, circulation 2009;119;1977-2016,五.關(guān)于地高辛在心衰指南中的地位,2005 ESC：房顫及任何程度的有癥狀的心衰，無論有無左室功

14、能不全，洋地黃類藥物都是其適應(yīng)癥，可以減慢室率，改善心功能和癥狀（推薦為IB類，C）房顫患者地高辛和β-阻滯劑合用優(yōu)于單用其中一種（推薦為IIa 類，B）在左室收縮功能不全并已接受ACEi， β -阻滯劑和利尿劑治療的患者，地高辛對死亡率無效，但能減少住院率，特別是心衰惡化住院（推薦為IIa 類，A）,European Heart Journal (2005) 26, 1115–1140,五.關(guān)于地高辛在心衰指南中的地位,ESC 2

15、008心衰癥狀 + 房顫：控制心室率房顫 + LVEF< 40%：+β阻滯劑控制心室率（I類推薦，C）心衰癥狀 + 竇率 + LVEF < 40%：提高生活質(zhì)量，降低 心衰住院率，對死亡率無效（IIa類推薦，B）,European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442,六.心衰中洋地黃類藥物使用總結(jié),,1.掌握適應(yīng)癥和禁忌癥2.有條件的需要監(jiān)測SDC3.使用時(shí)需要權(quán)衡腎臟功能