bnp在心衰治療中的地位

1、BNP在心衰治療中的地位,BNP研究歷程,BNP在心衰治療中的應(yīng)用,目 錄,BNP的臨床意義及生理作用,,BNP,,上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄,1,,1981年de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能,2,,同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)二硫鍵,,10年以后，在1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brai

2、n natriuretic peptide，BNP）,4,5,3,1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分離提純,6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽） ——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時(shí)，心房對(duì)其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。BNP （ B型利鈉肽，32肽） ——主要存在于心臟中

3、；心房、更主要的心室肌細(xì)胞是BNP的主要來(lái)源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等也可以產(chǎn)生BNP。CNP （ C型利鈉肽，22或53肽） ——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒(méi)有CNP。 Urodilatin（U型利鈉肽，32肽） ——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多,利鈉肽家族,BNP的產(chǎn)生,,Pre-Pro-BNP1-134（

4、前腦利鈉肽）,26-氨基信號(hào)序列,Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）,,,,室壁張力增加↑,有生理活性,無(wú)生理活性,5,腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素。隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。,BNP與NT-proBNP的特性,*根據(jù)package insert for Biosite (BNP) 和 Roche Diagnostics (NT-proBNP),BNP vs NT-proBN

5、P 之血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo),BNP濃度的變化與肺毛細(xì)管楔壓 （PCWP) 、肺動(dòng)脈楔壓(PAW) 的變化很好相關(guān),能良好反映血管功能狀態(tài)和治療效果,BNP、 NT-proBNP與PCWP的關(guān)聯(lián),Gegenhuber et al., Clinical Chemistry 50, No. 2, 2004.,ZJ,BNP研究歷程,BNP在心衰治療中的應(yīng)用,目 錄,BNP的臨床意義及生理作用,9,BNP的臨床意義,

6、心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測(cè)心衰病人的預(yù)后評(píng)估早期/輕度心臟功能不全的檢測(cè)急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí),心衰生物學(xué)標(biāo)志物BNP\NT—proBNP,美國(guó)2013ACCF/AHA指南和歐洲2012ESC指南均進(jìn)一步充分肯定了BNP/NT-proBNP 作為心衰生物學(xué)標(biāo)志物在診斷、鑒別診斷和預(yù)后中的臨床價(jià)值。美國(guó)2013ACCF/AHA指南認(rèn)為BNP/NT-proBNP 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有一定臨床價(jià)值，推薦用于院外（或門

7、診）患者和急性心衰患者。,11,心力衰竭,心衰代償期SNS/RAAS過(guò)度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過(guò)度應(yīng)激反

8、應(yīng)，保護(hù)心臟。,12,心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開(kāi)始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來(lái)治療心力衰竭。,心力衰竭,BNP研究歷程,BNP在心衰治療中的應(yīng)用,目 錄,BNP的臨床意義及生理作用,14,重組人腦利鈉肽 （rhBNP）,DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種

9、制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464 Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。國(guó)外制劑：奈西立肽、 Natrecor（2001）國(guó)內(nèi)制劑：新活素（2005）,新活素作用機(jī)制,,藥理作用,VMAC試驗(yàn) 腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但腦鈉肽起效速度似乎更快

10、 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002FUSION試驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長(zhǎng)高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數(shù)更少（P<0.05）

11、 Heart Failure Reviews, Vol.9, pp.209–216,2004PRECEDENT試驗(yàn) 腦鈉肽治療ADHF住院病人較多巴酚丁胺更安全,尤其對(duì)于有心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重的房性和室性心律不齊病史，以及容易出現(xiàn)室性異位心律的患者 American Heart Journal Vol.1

12、44, No. 6 pp.1102-1107,2002,國(guó)外臨床應(yīng)用,BELIEVE試驗(yàn) 腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時(shí)內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時(shí)，隨訪4周后，與給藥前比較，左室舒張末期容積指數(shù)及左室收縮末期容積指數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。

13、 Heart Vol.95, pp.1315–1319,2009 PROACTION試驗(yàn)急診早期應(yīng)用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)總住院天數(shù)以及再住院天數(shù)。 急診應(yīng)用腦利鈉肽不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率 The Journal of Emergency Medicine, Vol. 29, No. 3, pp. 243–252, 2005

14、,國(guó)外臨床研究,國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床試驗(yàn),各指標(biāo)變化情況：各劑量組用藥5-7天和治療前相比，NT-proBNP顯著下降，降低40.29%用藥后30天，NT-proBNP與基線相比，仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,+12.08%,+76.59%,用藥后30天與基線相比，患者LVEF增加了約12.08%用藥后24小時(shí)與基線相比，患者尿量增加76.59%,中國(guó)心血管病雜志2011年4月第39卷第4期,20,國(guó)內(nèi)外腦利鈉肽的指南收載,美國(guó)2004年2月

15、 美國(guó)臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 2004年5月 美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY) 心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2004年5月 美國(guó)聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS) 急性心衰一線治療藥 2005年10月

16、 美國(guó)ACC/AHA 收入慢性心衰指南2009年、2013年 美國(guó)ACC/AHA 收入成人心力衰竭診斷與治療指南歐洲2005年2月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2005年5月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南2008年、2012年 歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南中國(guó) - 2010年、2014年 中國(guó)急性心力衰竭診斷和治療指南,歐洲心臟病學(xué)會(huì)2

17、012年，ESC《急慢性心衰診斷治療指南》推薦rhBNP與心衰常規(guī)治療藥物（如：利尿劑）聯(lián)用，可顯著緩解心衰患者呼吸困難癥狀中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)2014年，中國(guó)《急性心力衰竭診斷與治療指南》推薦rhBNP為Ⅱa類，B級(jí)急性心衰治療藥物指南指出，rhBNP的“主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)”、“在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加CO”、 “該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有一定

18、的利尿作用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)”。在發(fā)生利尿劑抵抗或利尿劑反應(yīng)不佳時(shí)，可使用rhBNP,以增加腎血流。美國(guó)心臟/心臟病學(xué)會(huì)2013年，ACCF/AHA《心衰診療指南》推薦如果沒(méi)有癥狀性低血壓，可考慮靜脈注射硝酸甘油，硝普鈉，奈西立肽作為利尿劑的輔助治療，緩解急性失代償性心力衰竭患者呼吸困難。（證據(jù)級(jí)別：A）,最新頒布的指南收載,ASCEND-HF試驗(yàn)(Acute Study of Clin

19、ical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床療效及安全性評(píng)價(jià),C.M. O’Connor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,C.M. O’Connor, et. N Engl J Med 2011;365:32-43.,背景,急性心力衰竭是造成全世界每年數(shù)百萬(wàn)患者住院的重要健康問(wèn)

20、題。強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管的標(biāo)準(zhǔn)療法自1970至今都未發(fā)生改變。由于nesiritide可迅速降低患者的PCWP和緩解3h呼吸困難，美國(guó)FDA 于2001年批準(zhǔn)上市。然而，2005年，兩項(xiàng)薈萃分析提出關(guān)于它對(duì)增加死亡率和腎衰竭的觀點(diǎn)。隨后，強(qiáng)生公司成立的一個(gè)獨(dú)立小組進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，明確回答了對(duì)奈西利肽安全性和療效的質(zhì)疑。,24,,,,,,,,,,,,70,60,50,40,30,20,10,0,10,20,30,40,% 受試者,

21、24 Hours,,,顯著好轉(zhuǎn),,輕微惡化,,中度好轉(zhuǎn),,中度惡化,,輕微好轉(zhuǎn),,顯著惡化,,無(wú)改變,,主要復(fù)合終點(diǎn): 6 及 24 h呼吸困難,,,,,,,,,,,,,70,60,50,40,30,20,10,0,10,20,30,40,% 受試者,,50,,60,,,6 Hours,42.1%,44.5%,66.1%,68.2%,,,,,ASCEND-HF試驗(yàn),C.M. O’Connor, etc. N Engl J Med 201

22、1;365:32-43.,26,主要復(fù)合結(jié)果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率,Placebo,,Nesiritide,,心衰再住院率,30天死亡/再住院率,30天死亡率,0,2,4,6,8,10,12,Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5)

23、 -0.1 (-1.2; 1.0),%,P=0.31,24 hours呼吸困難改善（顯著+中度）,6 hours呼吸困難改善（顯著+中度）,OR 1: 腦利鈉肽;顯著、中度改善 vs.其他情況的比值,ASCEND-HF試驗(yàn),C.M. O’Connor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結(jié)果一致腦利鈉肽對(duì)患者腎功能無(wú)影響，也不會(huì)如某些薈萃分

24、析所 提出惡化腎功能的質(zhì)疑腦利鈉肽對(duì)30天各種原因死亡率沒(méi)有影響；急性心衰患者應(yīng)用腦利鈉肽進(jìn)行治療是十分安全的；ASCEND-HF的進(jìn)一步分析很可能對(duì)急性心衰有更好的理解，患者個(gè)人可能會(huì)從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處,ASCEND-HF試驗(yàn),C.M. O’Connor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,29,不同的聲音,在AHF治療的最初24小時(shí)出現(xiàn)呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個(gè)

25、有用的客觀檢測(cè)指標(biāo)。在這一ASCEND-HF試驗(yàn)子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結(jié)果具有相關(guān)性。,,Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology，2012,,Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type

26、 Natriuretic Peptide治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法長(zhǎng)期皮下注射B-型利鈉肽,最新研究：,Objects,SC BNP8 weeks,Heart failure,efficacy,safety,,,,36,Methods,all patients with ejection fraction <35% and New York Heart Association functional class

27、 II to III HF.,37,Results,1.Effects of SC BNP on LV structure and function,n =40,38,2.Change in LV Doppler E/e’ Ratio and LA Volume Index,39,3. Effects of SC BNP on clinical well-being,40,4. Effects of SC BNP on neurohum

28、oral parameters,41,5. Effects of SC BNP on renal function,42,6. Serious adverse events and adverse events.,Serious adverse ： BNP group : Three subjects in the BP ＜85 mm Hg Placebo group: One subject had worsenin

29、g HF symptomsAdverse Events:,43,Conclusions,Novel safeef?cacious,,nesiritide,44,rhBNP的臨床應(yīng)用,通常與利尿劑合用，可顯著增加尿量，迅速緩解呼吸困難；也可與其他血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥物合用適應(yīng)癥： 急性心力衰竭； 慢性心力衰竭加重期；應(yīng)用時(shí)機(jī)： 宜早用，而不是山窮水盡時(shí)才用

30、可先用，而不是其他血擴(kuò)劑無(wú)用時(shí)才用,避免負(fù)荷劑量注射速度過(guò)快引起嚴(yán)重低血壓避免血容量不足、低血壓以及休克狀態(tài)下應(yīng)用rhBNP避免同時(shí)應(yīng)用其他擴(kuò)血管藥物，以防低血壓發(fā)生對(duì)于存在電解質(zhì)紊亂，特別是低鈉血癥患者應(yīng)慎用對(duì)于嚴(yán)重腎功能患者應(yīng)當(dāng)慎用禁用于rhBNP過(guò)敏患者,rhBNP使用的注意事項(xiàng),經(jīng)驗(yàn)總結(jié),針對(duì)血壓低的患者不給負(fù)荷劑量，直接用維持劑量持續(xù)泵入血壓低的患者可以和多巴胺，去甲腎上腺素等升壓藥物合用有過(guò)少量和其他具備擴(kuò)血管