精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下腫瘤放射治療的發(fā)展方向從物理精準(zhǔn)走向生物精準(zhǔn)

1、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下腫瘤放射治療的發(fā)展方向——從物理精準(zhǔn)走向生物精準(zhǔn),天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院王平,,3/25/2024,,精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出,美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在2015年國(guó)情咨文演講中宣布美國(guó)將啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃，精準(zhǔn)醫(yī)療在全球范圍內(nèi)迅速成為矚目的焦點(diǎn)。,我國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展歷史及現(xiàn)狀,精準(zhǔn)醫(yī)療在我國(guó),組織學(xué)或分子學(xué)的標(biāo)記,,個(gè)體化治療確保了患者獲得最佳的治療方案,基因檢測(cè),,EGFR突變NSCLC患者NCCN指南推薦使用TKI,,ALK陽(yáng)性

2、 NSCLC患者服用 克唑替尼獲得更長(zhǎng)的OS,NSCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入了個(gè)體化時(shí)代,患者治療過(guò)程腫瘤內(nèi)部克隆演化模式圖,案例解析,克唑替尼,勞拉替尼,天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤生物標(biāo)本組織庫(kù),樣品共享 & 應(yīng)用系統(tǒng),6,累計(jì)收集組織樣本, 2003-2015年,累計(jì)收集病例,收集的各組織所占比例,乳腺,肺,胃,結(jié)直腸,甲狀腺,其他,腎,肝,食管,骨軟組織,子宮頸,子宮,頭頸卵巢胰腺腦膀胱,,,,51,516

3、例,累計(jì)收集血液樣本, 2007-2015年,,,,配對(duì)石蠟包埋組織塊的收集,●超過(guò)4,000例配對(duì)的石蠟包埋組織塊●大約80%的腫瘤組織是配對(duì)石蠟包埋組織塊●組織芯片技術(shù)已經(jīng)用來(lái)支持科研項(xiàng)目 ●肺癌，肝癌，食管癌，胃癌和膀胱癌,10,腫瘤生物標(biāo)本和臨床數(shù)據(jù)庫(kù),臨床數(shù)據(jù)庫(kù),組織定位和病理診斷,臨床數(shù)據(jù)管理平臺(tái),11,基于深度學(xué)習(xí)的EMR 數(shù)據(jù)處理,基于云平臺(tái)的多組學(xué)數(shù)據(jù)處理流程,大數(shù)據(jù)分析交互平臺(tái),處理建議和指導(dǎo)性分析

4、,,工作流程-從數(shù)據(jù)到可供分析的報(bào)告,智能分析引擎,數(shù)據(jù)質(zhì)控,樣本分組,按列分析,數(shù)據(jù)挖掘,結(jié)果報(bào)告,樣本填充,資料查詢,樣本準(zhǔn)備,數(shù)據(jù)和知識(shí)融合,臨床和隨訪信息,組學(xué)信息,文獻(xiàn)庫(kù),公共數(shù)據(jù)庫(kù),,,,,,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心科研平臺(tái),,,,,,,,,,,,,,,,,,,科研流程支持,,,,,,,對(duì)比關(guān)聯(lián),一體式搜索服務(wù),,,,,,,,,可視化展示及操作,云計(jì)算平臺(tái),大數(shù)據(jù)資源支持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),組織結(jié)構(gòu)圖,13,國(guó)家腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)聯(lián)盟

5、執(zhí)行委員會(huì),學(xué)術(shù)委員會(huì),項(xiàng)目執(zhí)行辦公室,大數(shù)據(jù)中心,倫理委員會(huì),生物信息統(tǒng)計(jì)分析,臨床決策支持,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究,臨床信息中心,組學(xué)數(shù)據(jù)中心,生物樣本中心,大數(shù)據(jù)平臺(tái),組學(xué)數(shù)據(jù)中心,臨床信息中心,Clinical decision support,Precision medicine research,Precision public health advisories,生物樣本中心,知識(shí)庫(kù),14,大數(shù)據(jù)平臺(tái)支持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),大數(shù)據(jù)平臺(tái),數(shù)

6、據(jù)提取和脫敏,質(zhì)控，清洗和壓縮,結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，基于深度學(xué)習(xí)的可分析數(shù)據(jù),多組學(xué)數(shù)據(jù)生成,基于云計(jì)算的數(shù)據(jù)處理,專家指導(dǎo)的，自動(dòng)化數(shù)據(jù)解讀綜合性分子分型,,,,15,,三階段具體目標(biāo),第一階段,第二階段,第三階段,時(shí)間：6-8個(gè)月,時(shí)間：24個(gè)月,時(shí)間：12個(gè)月,在三種癌癥（腎癌，肝癌，肺癌）進(jìn)行初步研究,擴(kuò)展到醫(yī)院中所有的臨床科室,建立全國(guó)范圍內(nèi)的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)合作網(wǎng)絡(luò),測(cè)序平臺(tái)： Illumina HiSeq X Ten（全外顯子組測(cè)序

7、，PE: 2×150 bp）樣本信息：,16,初步研究及結(jié)果,表1：全外顯子組測(cè)序統(tǒng)計(jì)匯總,我們對(duì)109對(duì)腫瘤樣本和與之相匹配的正常樣本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。共產(chǎn)生：2.42 T 原始數(shù)據(jù)。每個(gè)樣本平均有11.09 G 。目標(biāo)區(qū)域平均深度：90.70 x .,數(shù)據(jù)的產(chǎn)生,腎癌數(shù)據(jù)的初步結(jié)果,圖1 顯著突變的基因 (SMG),,TP53LRP18MUC6ARID1AKCNB2CDH1OR4C15ZFHX4

8、ZNF835,18,腎癌數(shù)據(jù)的初步結(jié)果,（a）頂部顏色不同的豎條分別代表109例樣本的同義和非同義體細(xì)胞突變率。 ( b ) MuSiC 所識(shí)別出的顯著的基因突變通過(guò)q值排列（右側(cè)）,圖2 : 全基因組拷貝數(shù)變異 (CNV),圖2 : 全基因組拷貝數(shù)變異 a Circos圖總結(jié)了CNV數(shù)據(jù) b. 從顯著的常見(jiàn)CNV區(qū)域中通過(guò)GISTIC 分析篩選出突出的癌癥相關(guān)基因,a,b,腎癌數(shù)據(jù)的初步結(jié)果,20,精準(zhǔn)醫(yī)療大數(shù)據(jù)科研平

9、臺(tái)第一期項(xiàng)目時(shí)間表（2016年）,預(yù)計(jì)9月底之前將完成500例腎癌、肝癌和肺癌的全部測(cè)序和基本生物信息學(xué)分析工作。,腫瘤放射治療的歷史,1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線1897年就有應(yīng)用X射線治療癌癥的報(bào)告1899年放射治療治愈了第一例病人1922年生產(chǎn)出了早期的放射治療設(shè)備：深部X線機(jī)20世紀(jì)50年代鈷60治療機(jī)及電子直線加速器相繼應(yīng)用于腫瘤的放射治療70年代開(kāi)始應(yīng)用中子、重離子等治療腫瘤,3/25/2024,我國(guó)精準(zhǔn)放療技術(shù)應(yīng)用時(shí)

10、間表,1995: 立體定向放療(SRT)1996: 三維適形放療(3D-CRT)2000: 調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)2005: 質(zhì)子治療2006: 重離子治療/圖像引導(dǎo)放療(IGRT)2007: 斷層旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(TOMO)2009: 旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(IMAT)2015: 重離子治療/MRI模擬定位,放射治療 “物理精準(zhǔn)”的發(fā)展,計(jì)算機(jī)技術(shù)、影像技術(shù)及放射治療技術(shù)的進(jìn)展精確定位——找準(zhǔn)治療靶區(qū)精確計(jì)劃——精確計(jì)算治療靶區(qū)及危

11、及器官劑量精確實(shí)施——精準(zhǔn)地將計(jì)算出的劑量投照到腫瘤部位,3/25/2024,放射治療 “物理精準(zhǔn)”的意義,提高腫瘤局部劑量>>>腫瘤控制率的提高降低正常組織損傷>>>治療相關(guān)毒副作用的降低最終帶來(lái)病人生存時(shí)間的延長(zhǎng)，生活質(zhì)量的提高,3/25/2024,物理精準(zhǔn)的典型：立體定向放療技術(shù)的演進(jìn),影像引導(dǎo)：從無(wú)到有共面照射 非共面照射呼吸運(yùn)動(dòng)的處理：從無(wú)到有單次照射

12、劑量：3~4Gy 20Gy,,,3/25/2024,射波刀系統(tǒng)介紹,Synchrony?camera 同步追蹤器,,,Treatment couch治療床,,LinearAccelerator直線加速器,,Manipulator機(jī)械手臂,,ImageDetectors高速照相機(jī),,X-ray sourcesX光射源,Targeting System定位系統(tǒng),Robotic Delivery Syst

13、em機(jī)器人照射系統(tǒng),27,不同SBRT技術(shù)劑量分布的比較,3/25/2024,3/25/2024,早期非小細(xì)胞肺癌的立體定向放療,Chang JY, et al. Lancet Oncol, 16:630-637, 2015,,重度放射治療相關(guān)肺炎: 12個(gè)月 8% vs 32%,,,精確放療技術(shù)降低了局部晚期NSCLC病人治療毒副作用,From Dr. Cox, SANTRO 2008,精確放療技術(shù)提高了局部晚期NSCLC病人生存率

14、,局部晚期非小細(xì)胞肺癌三維適形放療與調(diào)強(qiáng)及4D技術(shù)的總生存率,From Dr. Cox, SANTRO 2008,放療技術(shù)進(jìn)步降低了肺癌術(shù)后放療死于心臟病的人數(shù),1973-2003年美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)：,Lally BE, Cancer 2007,6148例NSCLC手術(shù)治療病人，3589例病人(58%)接受了PORT，2559例(42%)沒(méi)有接受PORT,3/25/2024,Giordano SH, J Natl Cancer Ins

15、t, 2005,美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，共27283例病人，中位隨診111個(gè)月,放療新技術(shù)的應(yīng)用降低了乳腺癌放療病人心臟病死亡率,乳腺癌病人隨訪十五年死于缺血性心臟病的比例,,3/25/2024,藍(lán)色：1973–1979, 紅色：1980–1984, 綠色：1985–1989, 實(shí)線：左側(cè)乳腺癌虛線：右側(cè)乳腺癌,放療新技術(shù)的應(yīng)用降低了乳腺癌放療病人心臟病死亡率,放療的物理精準(zhǔn)不能解決放療適應(yīng)癥的問(wèn)題提高劑量并不能提高所有腫瘤病人的生存

16、期高劑量照射也并不是針對(duì)所有的治療靶區(qū)腫瘤的生物學(xué)行為決定了腫瘤的照射靶區(qū)和照射劑量,3/25/2024,“物理精準(zhǔn)”向“生物精準(zhǔn)”的轉(zhuǎn)變,立體定向放療劑量與早期NSCLC預(yù)后,日本Onishi早期研究 (241例I期NSCLC)提高立體定向放射治療（SBRT）劑量可以提高病人生存率可手術(shù)病人放療BED >100Gy和<100Gy的3年OS分別為88.4%和69.4%（P < 0.01),Onishi H,

17、et al. Cancer 2004,3/25/2024,ASTRO 2014—腫瘤體積與SBRT劑量,Koshy M, et al. USA, ASTRO 2014,3/25/2024,GTV ≤ 51.8 cm3,GTV > 51.8 cm3,*: Log Rank test,放射治療劑量與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后,3/25/2024,Lujun Zhao, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2

18、007,同步放化療的最佳放療劑量,3/25/2024,74Gy vs. 60Gy——RTOG 0617,Bradley ASCO 2013,,3/25/2024,不是所有病人都需要高劑量照射：micro-RNA與小細(xì)胞肺癌放化療的預(yù)后,Jianzhong Cao, et al. Cancer Res 2013,不是所有病人都需要高劑量照射：血液TGF-β1與局部晚期NSCLC放化療預(yù)后,Median OS: 30.7 months

19、vs. 13.3 monthsP = 0.003,Median PFS: 16.8 months vs. 7.2 monthsP = 0.003,Lujun Zhao, et al. JTO 2010,3/25/2024,不是所有病人都需要高劑量照射：血漿TGF-β1與放射性肺損傷,AUC = 0.75P < 0.001,Lujun Zhao, et al. Red J 2009,3/25/2024,醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院52例

20、病人數(shù)據(jù)(ASTRO 2012)：TGF-β比率>1和 4.3ng/mL和 < 4.3ng/mL的病人RILT發(fā)生率分別為44.7%和10.8%。根據(jù)上述兩個(gè)危險(xiǎn)因素的有無(wú)分為高中低危三組，其RILT的發(fā)生率分別為：72.7%、29.7%和7.4%,聯(lián)合應(yīng)用TGF-β1和Cyfra21-1預(yù)測(cè)放射性肺損傷,Xu H, et al. ASTRO 2012,基因多態(tài)性與放射性肺損傷,MDACC數(shù)據(jù)：TGFbeta1 rs19

21、82073:T869C位點(diǎn)的CT/CC基因型與放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，≥2 級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)為 0.489，P = .013； ≥3級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)為0.390，P = 0.007 （Yuan X, J Clin Oncol 2009）中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性（Wang L，J Clin Oncol 2010)上海胸科醫(yī)院數(shù)據(jù)：中國(guó)人中TGFβ1 rs11466345位點(diǎn)的AG/GG基因型與放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而rs1

22、982073多態(tài)性與肺損傷無(wú)關(guān)（Niu X, J Thorac Oncol 2012）醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院：P53和ATM基因多態(tài)性與肺癌放療病人放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)（Yang M, et al. Int J Radait Oncol Bio Phys 2011）MDACC數(shù)據(jù)：ATM基因多態(tài)性與肺癌放療病人嚴(yán)重放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)（Xiong H, Int J Radiat Oncol Bio Phys 2013),P53和ATM基因多

23、態(tài)性與放射性肺炎,Yang M, et al. Int J Radait Oncol Bio Phys 2011,中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)：,ATM基因多態(tài)性與放射性肺損傷,Xiong H, Int J Radiat Oncol Bio Phys 2013,MDACC數(shù)據(jù)：362例NSCLC放化療病人3級(jí)以上RILT發(fā)生率(a) ATM rs189037 AG vs. AA and GG vs. AA(b) ATM rs228590

24、 CT+TT vs. CC(c) ATM rs1801516 AG+AA vs. GG(d) ATM rs189037 G and ATM rs228590 T combined alleles,Group 1: 4.3%,Group 2: 47.4%,Group 3: 66.7%,聯(lián)合TGF-β1比值和MLD預(yù)測(cè)RILT,The incidence of RILT in each subgroup based on the

25、two risk factors: TGF-β1 ratio > 1 and MLD > 20 Gy. Group 1: patients with none of the risk factorsGroup 2: patients with one of the risk factorsGroup 3: patients with both of the risk factors,P < 0.001,Lujun

26、 Zhao, Red J 2009,密西根大學(xué)數(shù)據(jù)：,聯(lián)合生物因素和MLD預(yù)測(cè)放射性肺損傷,Stenmark MH,et al. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2012,聯(lián)合SNP和MLD預(yù)測(cè)放射性肺損傷,Tucker SL, et al. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2013,MDACC 研究結(jié)果,不是所有的靶區(qū)都需要高劑量照射:非小細(xì)胞肺癌同步加量放療的研究,6000cGy,

27、,,6600cGy,Kai Ji, Lujun Zhao, Weishuai Liu, et al. BJR 2014,3/25/2024,40例III期病人中位生存時(shí)間24個(gè)月2年生存率為47.9%，2年無(wú)局部進(jìn)展生存率為66.7%。3級(jí)以上治療相關(guān)性肺炎5例（9.6%）,Kai Ji, Lujun Zhao, Weishuai Liu, et al. BJR 2014,3/25/2024,不是所有的靶區(qū)都需要高劑量照射:非小細(xì)

28、胞肺癌同步加量放療的研究,RTOG1106研究：功能影像指導(dǎo)下的同步加量照射,Feng-ming Kong， RTOG Protocol,3/25/2024,基于 PET/CT 引導(dǎo)和調(diào)強(qiáng)技術(shù)的非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化放療研究——于金明,近40 年放化療聯(lián)合治療NSCLC 的5 年生存率僅提高2.2%放療失敗的主要原因是基于群體化證據(jù)的放療技術(shù)不適合存在個(gè)體差異的肺癌患者“量體裁衣式”的個(gè)體化放療才是提高療效的有效途徑現(xiàn)代影像技術(shù)具有立

29、體、功能、無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)的特點(diǎn)，反映肺癌個(gè)體化特征，是引導(dǎo)個(gè)體化放療的關(guān)鍵技術(shù)手段,于金明等，基于 PET/CT 引導(dǎo)和調(diào)強(qiáng)技術(shù)的非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化放療研究（CRTOG1601),3/25/2024,圖像引導(dǎo)的個(gè)體化放療以患者個(gè)體生物學(xué)特征為指導(dǎo)，在腫瘤解剖靶區(qū)的基礎(chǔ)上，考慮代謝、增殖、乏氧、血管生成、基因變異等與放療相關(guān)的生物學(xué)特性基于個(gè)體化生物學(xué)特征制定放療策略和技術(shù)方案，避免無(wú)效治療治療不足或治療過(guò)度，有望實(shí)現(xiàn)NSCLC患者放療受益

30、最大化,基于 PET/CT 引導(dǎo)和調(diào)強(qiáng)技術(shù)的非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化放療研究——于金明,3/25/2024,綜合治療中放療的“生物精準(zhǔn)”問(wèn)題,術(shù)后放療病例的篩選術(shù)前放療病例的篩選與放療聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物的篩選與放療聯(lián)合應(yīng)用的靶向藥物的篩選,3/25/2024,術(shù)后放療歷史回顧,1998年P(guān)ORT Meta-分析包括9個(gè)隨機(jī)分組研究共2128例病人I-III期NSCLC病人結(jié)果：局部復(fù)發(fā)降低了24%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加21%，相當(dāng)于2年

31、生存率降低7%不利影響僅僅局限于I-II期病人，III期病人生存無(wú)顯著差別2005年更新數(shù)據(jù)得出了相同的結(jié)論,PORT meta-analysis Trialists Group, Lancet 1998,3/25/2024,3/25/2024,術(shù)后放療研究進(jìn)展—病例選擇,全組病人的OS,N2病人的OS,1988-2002年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)：,Lally BE, JCO 2006,接受肺葉切除或全肺切除的II/III期NSCLC共74

32、65例，存活病人中位隨訪時(shí)間3.5年,3/25/2024,3/25/2024,N2期非小細(xì)胞肺癌病人的術(shù)后放療天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù),A：腫瘤直徑≤3cm并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度≤33％（N=47）B: 符合下列條件中一項(xiàng)：腫瘤直徑＞3cm或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度＞33％（N=152）C：腫瘤直徑＞3cm并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度＞33％（N=123）,P=0.199,P=0.786,P=0.000,杜芳芳，中國(guó)肺癌雜志 2009,3/25/2024,3/

33、25/2024,可切除非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療需考慮因素,,適合放療人群,,3/25/2024,轉(zhuǎn)移高危與轉(zhuǎn)移低危病例的甄別,術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和術(shù)后3年仍未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的基因表達(dá)譜分析,天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院未發(fā)表數(shù)據(jù),3/25/2024,3/25/2024,轉(zhuǎn)移高危與轉(zhuǎn)移低危病例的甄別,天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院未發(fā)表數(shù)據(jù),3/25/2024,3/25/2024,轉(zhuǎn)移高危與轉(zhuǎn)移低危病例的甄別,3/25/2024,PITX2的表達(dá)與肺癌轉(zhuǎn)

34、移相關(guān),PITX2的表達(dá)與腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān),3/25/2024,靶向治療加入同步放化療顯著增加了3-4級(jí)毒副作用生存獲益未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,局部晚期NSCLC靶向治療聯(lián)合放化療I/II期臨床研究毒性及有效性,3/25/2024,Santos M, et al. ASTRO 2012Abstract 168,放療聯(lián)合厄洛替尼的放射性肺損傷,天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)：24例病人接受了放療聯(lián)合同步厄洛替尼治療2級(jí)以上肺損傷發(fā)生率37

35、.5%，5例(12.5%)病人死于放射性肺損傷,Zhuang HQ, et al. Oncol Targets Ther 2014,3/25/2024,,3/25/2024,RTOG 0617結(jié)果再分析,EGFR免疫組化：H SCORE > 200, P = 0.0325,Bradley JD, et al. Lancet Oncol 2015,肺腺癌腦轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合靶向治療,中位無(wú)局部進(jìn)展生存期:10.6月 vs 6.8月； P

36、 = 0.004,中位生存期:10.7月 vs 8.9月; P = 0.026,天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院莊洪卿等，ASTRO 2012,3/25/2024,小細(xì)胞肺癌PARP1基因高表達(dá),3/25/2024,Byers LA, et al. Cancer Discov 2012,PARP1抑制劑聯(lián)合放療,3/25/2024,細(xì)胞實(shí)驗(yàn),動(dòng)物實(shí)驗(yàn),天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院未發(fā)表數(shù)據(jù),生物精準(zhǔn)必將帶來(lái)放療新的革命,在現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)及功能影像