血液制品的質(zhì)量控制和安全性

1、,血液制品的質(zhì)量控制及安全性,主要內(nèi)容,1、血液制品的概況2、血液制品的分離純化技術(shù)和生產(chǎn)工藝3、血液制品的安全性和病毒滅活4、血液制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制,一、血液制品的概況,血液制品定義,◆ 血液制品是指由健康人的血漿或經(jīng)特異免疫的人血漿，經(jīng)分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分，以及血液細(xì)胞有形成分。用于治療和被動(dòng)免疫預(yù)防。 ◆血液制品屬于治療用生物制品。,血液制品： ◆是高投入、高科技含量、高技術(shù)門檻、高

2、風(fēng)險(xiǎn)的生物產(chǎn)業(yè)。 ◆是寶貴的人源性生物類藥品，對(duì)許多疾病有著不可替代的防治作用，關(guān)乎國(guó)計(jì)民生安全，屬于戰(zhàn)略性資源。 ◆隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)進(jìn)步與實(shí)踐水平的提高，血液制品的臨床使用量和適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大。,,全球血制品銷售結(jié)構(gòu),白蛋白類制劑,主要作用；1、維持血液滲透壓2、抗休克作用3、運(yùn)輸和解毒作用4、調(diào)節(jié)膠體滲透壓紊亂而引進(jìn)的機(jī)能障礙5、營(yíng)養(yǎng)供給,靜脈注射人免疫球蛋白的臨床應(yīng)用,1、特發(fā)性血小板減少性紫癜。2、原發(fā)性免疫缺陷病的替

3、代治療。3、繼發(fā)性免疫缺陷病的替代治療。4、川崎病。5、艾滋病的輔助治療。6、預(yù)防成人骨髓移植的感染和移植物抗宿主病。7、其它免疫調(diào)節(jié)紊亂的適應(yīng)癥。,◆病毒檢測(cè)及滅活或去除技術(shù)進(jìn)展◆提高制品純度的進(jìn)展◆基因工程血液制品研究進(jìn)展◆工藝技術(shù)的改進(jìn)： 高度自動(dòng)化、智能化、擴(kuò)大生產(chǎn)能力◆ 病毒滅活和去除技術(shù)的提高綜合利用的研發(fā): α1-AT、 AT-Ⅲ、纖原、冷沉淀、富含IgM/A-IgG ◆特免

4、球蛋白的系列研發(fā)： 破免、乙免、靜注乙免、 綠膿桿菌特免、巨細(xì)胞病毒特免 、狂免、金葡特免、合胞病毒特,當(dāng)代血液制品的主要進(jìn)展,我國(guó)血液制品的發(fā)展趨勢(shì),1、由血漿綜合利用低下階段向全面深度綜合利用方向邁進(jìn)。2、由各自單一企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)向戰(zhàn)略重組或聯(lián)盟形式競(jìng)爭(zhēng)。3、硬件、軟件提高的同時(shí)，全面開展技術(shù)創(chuàng)新。4、不斷開展臨床適應(yīng)癥的研究工作。,國(guó)內(nèi)血液制品發(fā)展,◆ 1950年我國(guó)開始用鹽析法生產(chǎn)血液制品?！?80年代末成都所是

5、國(guó)內(nèi)第一家采用低溫乙醇分離技術(shù)的企業(yè)?！?1996年蘭州生物制品研究所在國(guó)內(nèi)第一家成功引進(jìn)Octapharma血漿蛋白組分壓濾分離技術(shù)。◆ 1998年血液制品生產(chǎn)企業(yè)在全國(guó)率先通過GMP認(rèn)證。血液制品生產(chǎn)在GMP條件下進(jìn)行。◆ 2001年人白蛋白在全國(guó)實(shí)行批簽發(fā)制度。揭開了生物制品批簽發(fā)的序幕?，F(xiàn)在血液制品全部實(shí)行批簽發(fā)，以保證每批制品安全有效?！?2005年按特殊藥品管理.,國(guó)內(nèi)血液制品企業(yè)及規(guī)模,◆ 30家血液制品生產(chǎn)企業(yè)，

6、160家單采血漿站分布在19個(gè)省，設(shè)計(jì)產(chǎn)能12000噸，目前實(shí)際生產(chǎn)4000噸?！糁袊?guó)生物技術(shù)集團(tuán)公司是國(guó)內(nèi)最大的血液制品生產(chǎn)企業(yè)，下屬天壇蓉生，上生，武生，蘭州四家企業(yè)。有國(guó)內(nèi)最先進(jìn)的生產(chǎn)車間，先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，完整的全面質(zhì)量管理體系，先進(jìn)的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和強(qiáng)大的科研開發(fā)團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)了血液制品生產(chǎn)過程的自動(dòng)化、管道化、在線檢測(cè)。,血液制品的相關(guān)法規(guī),血液制品安全與質(zhì)量控制體系法規(guī)架構(gòu)◆《血液制品管理?xiàng)l例》國(guó)務(wù)院令（1996年12月3

7、0日發(fā)布并開始施行）◆《藥品管理法》◆ 技術(shù)法規(guī)◆ 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)◆ 《中國(guó)遏制艾滋病行動(dòng)計(jì)劃（2006-2010）》,技術(shù)體系,- 原料血漿控制- 生產(chǎn)過程控制- 病毒滅活/去除工藝,血液制品遵循的主要技術(shù)法規(guī),二、血液制品的分離純化技術(shù)和生產(chǎn)工藝,血液制品的分離純化技術(shù),大體上可以分為5類: 1、利用蛋白質(zhì)的親水性和疏水性即溶解度不同進(jìn)行分離的方法，包括：鹽析法、有機(jī)溶劑沉淀法、疏水層析法、凍融法、等電點(diǎn)沉淀法等。

8、 2、根據(jù)蛋白質(zhì)分子大小不同，形狀和密度差異進(jìn)行分離的方法，包括：凝膠過濾層析法、過濾和超過濾、離心和超離心、透析法等。,血液制品的分離純化技術(shù),3、利用蛋白質(zhì)帶電性的分離方法：離子交換層析法、制備電泳法等。 4、利用蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)中的特定位點(diǎn)與配體的特異親和力進(jìn)行分離、純化的親和層析法。 5、其它方法：利凡諾，聚乙二醇，硫酸鋁鉀等。 應(yīng)多種方法組合 ，符合血漿綜合利用的原則。,蛋白質(zhì)在溶液中保持穩(wěn)定,根據(jù)蛋白質(zhì)溶解

9、度不同，即按蛋白質(zhì)親水性和疏水性的差異，進(jìn)行分離的方法（鹽析法、等電點(diǎn)沉淀法）。根據(jù)蛋白質(zhì)分子大小、形狀和密度差異進(jìn)行分離的方法（凝膠過濾層析法、透析法、超濾法、離心和超離心法等）。 根據(jù)蛋白質(zhì)所帶電性的不同進(jìn)行分離（離子交換層析法、制備電泳法等）。根據(jù)蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)中的特定位點(diǎn)與某種特定配體的特異親和力進(jìn)行分離（親和層析法）。,蛋白分離的基本原則被分離和提純的蛋白質(zhì)應(yīng)盡可能保持天然蛋白質(zhì)的各種理化和生物學(xué)特性。如白蛋白多聚體含

10、量的控制、IVIG的Fc活性的檢測(cè)等；分離過程最大程度地避免或排除微生物及其代謝產(chǎn)物的污染。如熱原質(zhì)檢測(cè)、無菌檢查等；工藝技術(shù)應(yīng)適應(yīng)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，分離步驟力求簡(jiǎn)便、低消耗、高產(chǎn)出。如由Cohn’氏法改良后的Kistler和Nitschmann法工藝，白蛋白的收率由20g/L增加到27g/L；從血漿中可分離出多種蛋白質(zhì)成分，符合血漿綜合利用的原則。,血液制品的分離純化技術(shù),血漿蛋白的分離制備方法：◆鹽析法（硫酸銨鹽析法）◆低溫

11、乙醇法◆離子交換層析法、親和層析法◆利凡諾沉淀法（已淘汰）◆聚乙二醇沉淀法,低溫乙醇法五變因素,◆蛋白濃度◆乙醇濃度◆溫度◆ pH◆離子強(qiáng)度五種參數(shù)加以組合，可形成許多種反應(yīng)條件,低溫乙醇法優(yōu)點(diǎn),◆相對(duì)簡(jiǎn)單的操作，產(chǎn)量高，適宜工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。 ◆ 保持蛋白質(zhì)的天然特性。 ◆ 抑菌作用。 ◆ 同時(shí)分離多種血漿成分，適于血漿綜合利用。 ◆乙醇作為主要原材料，價(jià)格低廉，易于獲得。,白蛋白生產(chǎn)工藝(1),混合血漿→ FI

12、+II+III上清 → FIV上清 → FV沉淀→精制 →超 濾→配制→巴氏消毒→除菌過濾和分裝→培育→成品→批簽發(fā)放行,白蛋白生產(chǎn)工藝(2),混合血漿→ FI上清→ FII+III上清→ FIV上清 → FV沉淀→精制 → 超 濾→配制→巴氏消毒→除菌過濾和分裝→培育→成品→批簽發(fā)放行,現(xiàn)行生產(chǎn)工藝,現(xiàn)行生產(chǎn)工藝： ◆低溫乙醇法（Cohn法 / Kistler- Nitcschmann法） ◆ - 低溫乙醇法：離心法 / 壓濾

13、法 ◆ - 低溫乙醇法 / 層析技術(shù),柱層析法,離子交換層析、凝膠過濾和親和層析法。離子交換層析法：采用不同的pH值和離子強(qiáng)度的緩沖液，使帶不同電荷的蛋白質(zhì)分離。PCC等凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白的制備。交換劑如： DEAE-Sephadex A-50； DEAE-Sepharose CL-6B； CM-Sepharose CL-6B； Lysine-Sepharose 4B ； SP

14、-Sephadex C-50； Q-Sepharose FF；,血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù),血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù),血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù),無菌灌裝技術(shù),巴氏病毒滅活和低pH孵放病毒滅活技術(shù),,三、血液制品的安全性和病毒滅活,◆血漿相關(guān)病毒的概念◆原料血漿篩查及檢疫期管理◆血液制品生產(chǎn)工藝去除病毒能力◆血液制品病毒滅活/去除工藝◆保證血液制品病毒安全性的其他措施,,原料血漿的特殊性具有潛在

15、的病毒風(fēng)險(xiǎn)，若獲得起始原材料的過程和生產(chǎn)過程控制不嚴(yán)密，可能導(dǎo)致血源性傳染病感染：甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）艾滋病病毒（HIV）巨細(xì)胞病毒（CMV）人類細(xì)小病毒（HPV）朊病毒（CJDV）其他可通過血液傳播的病毒,單采血漿站及單采血漿,◆血液制品是以人血漿為原料生產(chǎn)的?！粼涎獫{來自單采血漿站采集的血漿?！魡尾裳獫{站由血液制品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置和管理，應(yīng)遵守《

16、血液制品管理?xiàng)l例》、《單采血漿站基本標(biāo)準(zhǔn)》、《單采血漿站管理辦法》和《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》等法律法規(guī)的相關(guān)規(guī)定。,血漿運(yùn)輸和貯存,◆血漿采集后，應(yīng)在6小時(shí)內(nèi)凍結(jié)，置 -20℃以下保存，保存期不超過3年?！粞獫{用專用冷藏車在-15 ℃以下運(yùn)輸。,檢驗(yàn),用國(guó)家中檢所檢定合格的批批檢試劑測(cè)定HBsAg、HIV抗體、HCV抗體、ALT、梅毒、血漿蛋白、抗-HBs等其他抗體含量。,原料血漿血清學(xué)的檢測(cè)：HBsAg抗－HCV抗－H

17、IVALT梅毒,,原料血漿檢疫期,◆ 2008年6月31日后建立原料血漿投料前的“檢疫期”制度.◆血漿采集復(fù)檢合格后放置90天等獻(xiàn)漿員第二次獻(xiàn)漿檢測(cè)合格后投產(chǎn)。減少窗口期傳染。◆若用NAT/PCR 檢測(cè)，“窗口期”可由90天縮短至60天.,三種病毒的窗口期平均天數(shù),ELISA NATHCV 82 23 HIV

18、 22 11 HBV 59 34,,,原料血漿采集管理流程（漿站）,* 檢測(cè)用試劑經(jīng)國(guó)家批批檢和入廠確認(rèn)* 采漿耗材經(jīng)入廠檢驗(yàn)合格,原料血漿管理（血液制品生產(chǎn)廠家）,檢測(cè)試劑SFDA放行檢測(cè)試劑使用前蓉生確認(rèn),保留樣品,血漿采集流程圖,冷鏈運(yùn)輸,血液制品的病毒安全性控制,◆Cohn’

19、s低溫乙醇血漿組分法——低溫乙醇沉淀法生產(chǎn)工藝中可去除一定量的病毒；◆過濾法——包括用于IVIG的深層過濾，經(jīng)確證能大量除去脂包膜和非包膜病毒，模型病毒為HBV、HIV、ParvovirusB19、HAV。,工藝技術(shù)去病毒能力,白蛋白三步沉淀病毒Log減少數(shù),工藝技術(shù)去病毒能力,IVIG三步沉淀病毒Log減少數(shù),工藝技術(shù)去病毒能力,血液制品的病毒滅活,◆血液制品安全控制◆原料血漿安全控制◆ - 不同層次的病原體檢測(cè)方法◆ - 檢

20、疫期制度：排除潛在危險(xiǎn)的血漿◆病毒滅活 / 去除工藝及其效果驗(yàn)證◆生產(chǎn)與質(zhì)量管理：cGMP◆質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制,現(xiàn)行原料血漿的安全控制方法,◆原料血漿： 單采血漿站提供◆排查：詢問病史、體檢、獻(xiàn)漿員管理系統(tǒng)◆采漿站 / 血清學(xué)檢測(cè)（初篩）：HBsAg、HCV抗體、HIV-1/2抗體、梅毒和ALT◆血液制品生產(chǎn)企業(yè)/ 血清學(xué)復(fù)檢：HBsAg、HCV抗體、HIV-1/2抗體、 梅毒和ALT◆檢測(cè)試劑：國(guó)家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的、

21、中國(guó)藥品生物制品檢定所逐批檢定合格的產(chǎn)品,原料血漿病毒安全控制體系,◆血源性疾病傳播的潛在危險(xiǎn)/ 艾滋病等血源性疾病的控制◆現(xiàn)行原料血漿病毒檢測(cè)方法的靈敏度限制◆ - 獻(xiàn)漿員管理：有效的身份識(shí)別系統(tǒng)◆病原體篩選 ： 高靈敏度方法（NAT）◆ 原料血漿“檢疫期”存放：排除病毒檢測(cè)的窗口期◆ - 原料血漿跟蹤系統(tǒng)：獻(xiàn)漿后追蹤,血漿的檢疫期制度,◆血漿的檢疫期制度是對(duì)混漿投料前的原料血漿進(jìn)行固定時(shí)間放置和回顧檢驗(yàn)的血漿處理方法。

22、◆- 使投料血漿的病毒污染程度降至最低◆ - 國(guó)外企業(yè)通常將原料血漿在混漿投料前冷凍放置90天◆ - 電腦化血漿跟蹤系統(tǒng)：跟蹤檢測(cè)結(jié)果,血液制品的病毒滅活 / 去除工藝,◆病毒滅活的必要性◆病毒的窗口期◆試劑靈敏度限制導(dǎo)致漏檢◆人為差錯(cuò)引起漏檢◆已知經(jīng)血傳播尚未檢測(cè)的病毒：細(xì)小病毒B19、巨細(xì)胞病毒（CMV）◆可能經(jīng)血傳播但尚未檢測(cè)的病毒,病毒滅活 / 去除工藝,◆國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定：血液制品生產(chǎn)工藝必須包括病毒滅活/去除步

23、驟◆血漿蛋白制品的生產(chǎn)：包括一步或兩步病毒滅活/去除工藝步驟◆病毒滅活/去除方法： 須經(jīng)國(guó)家藥品管理部門批準(zhǔn)后方可使用,經(jīng)血液傳播的病毒,HBV：雙鏈DNA ；脂包膜 ；40-45 nm HCV：?jiǎn)捂淩NA ；脂包膜 ；40-50 nm HIV：?jiǎn)捂淩NA；脂包膜；80-130nm HAV：?jiǎn)捂淩NA ；非脂包膜28-30nm 細(xì)小病毒B19：?jiǎn)捂淒NA；非脂包膜；18-26nm,病毒滅活方法：1、巴氏消毒法,◆巴

24、氏消毒法（60℃/10h）即在60±0.5℃連續(xù)加熱10-11小時(shí)。白蛋白采用這個(gè)方法進(jìn)行病毒滅活，通常是在除菌過濾、分裝到最終容器以后進(jìn)行加熱處理。通常，為防止蛋白質(zhì)變性，在除菌過濾前要加入低濃度的辛酸鈉或辛酸鈉與N-乙酰色氨酸作為保護(hù)劑。幾十年的臨床使用情況證明，采用低溫乙醇法和巴氏滅活方法生產(chǎn)的白蛋白對(duì)肝炎病毒和HIV是安全的。,2、干熱法 (80℃/72h),凍干品加熱法蛋白質(zhì)凍干除去水分以后可以耐受

25、60-80℃或更高溫度。在80℃以上加熱可以產(chǎn)生令人滿意的對(duì)HBV、HCV、HIV和HAV的病毒滅活效果。凍干品加熱法一般多用于凝血因子類產(chǎn)品。由于凍干后病毒也更穩(wěn)定，因此，必須進(jìn)行在規(guī)定條件下的病毒滅活驗(yàn)證。凍干品加熱法的病毒滅活效果受產(chǎn)品的水分殘留量、組成成分如蛋白質(zhì)、糖、鹽和氨基酸的含量以及冰凍與凍干時(shí)間的影響。由于病毒滅活對(duì)水分殘留量特別敏感，因此要根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果設(shè)置允許的水分殘留限度，并保持瓶間殘留水分的差異處于限度內(nèi)。,

26、3、S/D法,S/D法 TNBP(0.3%)/Cholate(0.2%)（30℃/6h） TNBP(0.3%)/Tween-80(1%)（24℃/6h） TNBP(0.3%)/Triton-100(1%)（24℃/4~6h）有機(jī)溶劑與去污劑的混合物（S/D）能夠破壞包膜病毒的脂膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致受到破壞的病毒無法與感染細(xì)胞結(jié)合。但該方法不能滅活非脂包膜病毒。,4、低pH法?。╬H：４

27、.00±0.20;24℃,21天）,低pH法 在某些酸性條件下, 脂包膜病毒可以被滅活。免疫球蛋白經(jīng)低pH如pH4）處理，可以有效滅活幾種脂包膜病毒。如在免疫球蛋白生產(chǎn)中，通常采用20-22℃，pH4.1培育21天。 滅活條件如pH值、孵放時(shí)間和溫度、胃酶含量、蛋白質(zhì)濃度、溶質(zhì)含量等因素，可能影響滅活效果，應(yīng)確定這些參數(shù)允許變化的幅度。,5、ＭＢ（亞甲基藍(lán)）法,１μM MB在白色熒光4500

28、0lux照射１小時(shí)。MB法已用于臨床血漿的病毒滅活,6、熒光法,補(bǔ)骨脂S-59(150μM)結(jié)合UVA(3J/cm2),7、納米膜過濾法,使用20nm或50nm的膜過濾。 8、γ射線法,病毒去除方法,沉淀層析（離子交換或親和層析）納米膜過濾,血液制品常用病毒滅活方法,1.人血白蛋白：巴氏消毒法 （60 ℃ / 10小時(shí)）2.IVIG / IMIG（包括特異性免疫球蛋白）：

29、 - 低pH孵放法 （pH4） - 巴氏消毒法 - 低pH孵放法加納米膜過濾 - 巴氏消毒法加低pH孵放法 - S/D法3. 人凝血因子: - S / D法 （有機(jī)溶劑 / 去污劑） - S/D法 / 100 ℃、30分鐘， 干熱法：80 ℃、72小時(shí)。,四、血液制品的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制,質(zhì)量控制體

30、系,◆ - 國(guó)家批簽發(fā)管理◆ - 檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證體系,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,◆國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) -- 中國(guó)藥典 -- SFDA標(biāo)準(zhǔn)◆企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) -- 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) -- 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn) -- 內(nèi)部考核和放行標(biāo)準(zhǔn)◆參考標(biāo)準(zhǔn) - WHO、 USP、BP、EP,安全性有效性穩(wěn)定性,血液制品生產(chǎn)的質(zhì)量控制,安全性原材料的質(zhì)量控制生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控

31、制成品的質(zhì)量控制外源性污染的控制,,安全性原材料的質(zhì)量控制供應(yīng)商的質(zhì)量審核原材料的質(zhì)量檢驗(yàn),,安全性生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制◆生產(chǎn)工藝驗(yàn)證◆防止污染和交叉污染◆ 防腐劑和穩(wěn)定劑◆中間品保存和效期◆血液制品生產(chǎn)中應(yīng)注意的問題,,安全性成品的質(zhì)量控制◆成品外觀檢測(cè)◆鑒別試驗(yàn)◆無菌試驗(yàn)◆熱原質(zhì)試驗(yàn)◆異常毒性試驗(yàn),,外源性污染的控制 產(chǎn)品單支污染的控制 熱原的控制 Al3+含量的控制 不溶性微粒的控

32、制,,單支污染的控制自動(dòng)灌裝系統(tǒng)嚴(yán)格的檢疫孵放過程分裝車間良好的凈化控制,,,熱原的控制鱟試驗(yàn)的應(yīng)用－生產(chǎn)過程，原液，成品微生物限度控制－ 主要原材料 助濾劑，濾板的吸附作用過濾分離的去熱原作用全封閉的分離系統(tǒng)降低熱原二次污染的機(jī)會(huì),,Al3+含量的控制 鋁離子的來源：　　　　　　　原材料：助濾劑、濾板　　內(nèi)包材：膠塞、瓶子 鋁離子的去除：超濾2005年版《中國(guó)藥典》

33、：人血白蛋白鋁離子≦200ug/L,,不溶性微粒的控制微粒污染的危害注射液中常出現(xiàn)的微粒有：炭黑、碳酸鈣、橡膠屑、纖維素、玻璃屑、紙屑、細(xì)菌、真菌及芽孢、結(jié)晶等。微粒污染的危害：異物微粒引起的病理現(xiàn)象： （1）肺肉芽腫和肺水腫； （2）靜脈炎； （3）過敏反應(yīng)； （4）局部組織栓塞與壞死 （5）腫瘤形成或腫瘤樣反應(yīng)。,,不溶性微粒的控制微粒污染的來源及控制潔凈室內(nèi)的發(fā)塵量，90

34、％左右來自人員，為此，必須采取隔離人體污染的衛(wèi)生措施。室內(nèi)微粒的其他污染源空氣室內(nèi)墻體、地面設(shè)備、容器物料進(jìn)入潔凈室的物品,,靜脈輸注產(chǎn)品滲透壓的控制人血白蛋白：滲透壓摩爾濃度應(yīng)為210～360 mOsmol/kg。以成品中蛋白濃度為5%～25%（滲透壓理論值約為10～70 mOsmol/kg）、鈉離子不得過160mmol/L（含氯化鈉、辛酸鈉，n均以1.84計(jì)的滲透壓理論值為294mOsmol/kg）計(jì)

35、算，本品滲透壓理論值最大約360 mOsmol/kg，靜注人免疫球蛋白（pH4）：滲透壓摩爾濃度不得低于240 mOsmol/kg。（參考EP）,,有效性免疫球蛋白抗體效價(jià)：抗－HBs每克蛋白質(zhì)應(yīng)不低于6.0IU;白喉抗體每克蛋白質(zhì)應(yīng)不低于3.0HAU;IVIG: Fc活性、IgG亞類齊全；凝血因子活性：凝血因子特異活性應(yīng)≥1.0IU/mg蛋白；效價(jià)或蛋白含量的限量要求: 如IVIG的IGg含量應(yīng)≥50g/L；白蛋白蛋白

36、總量應(yīng)≥標(biāo)示量；特免的抗體效價(jià)應(yīng)≥100IU/ml;,,1.保持天然的分子結(jié)構(gòu)和完整的識(shí)別、 效應(yīng)功能 2. IgG亞類齊全，符合正常人血漿配比。 3. 具有廣譜抗體。 4. Ig G完整性和Fc段活性的測(cè)定,如何評(píng)價(jià)IVIG的有效性,,穩(wěn)定性 指在規(guī)定的制劑有效期內(nèi)，或經(jīng)過運(yùn)輸、貯存等環(huán)

37、境因素影響后，任能到達(dá)原規(guī)定的合格指標(biāo)。,,不同制劑的特殊要求白蛋白類：多聚體（≤5%）、引起降壓反應(yīng)的物質(zhì)（細(xì)菌內(nèi)毒素<1.67EU/ml、PKA ≤ 35IU/ml）、外源性污染物（鋁離子≤ 200ug/L ）；免疫球蛋白類：裂解物含量(分子大小分布≧95%)、抗補(bǔ)體活性(≤ 50%)、降壓物質(zhì)（PKA ≤ 35.0IU/ml） 、血型抗體（抗A、抗B血凝素 ≤ 1:64）、IgA含量；凝血因子類制劑：病毒安全性（必須有