晚期腸癌治療策略

1、晚期大腸癌的治療策略與維持治療,晚期結直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程,2000,2019,2019,2009,2019,,,,,,,KRAS,氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結直腸癌化療方案中三大支柱性基礎藥物,不同的晚期結直腸癌治療策略不盡相同,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2019;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2019,僅有肝

2、(± 肺) 轉移，有可能切除±有限的/局限的其他部位轉移可接受大手術(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉移，腫瘤快速進展有明顯癥狀/快速惡化的風險伴發(fā)病允許強烈治療或沒有嚴重伴發(fā)病的群體,多發(fā)轉移(而且)不可切除無明顯癥狀或無快速惡化風險 或嚴重伴發(fā)病(不能耐受手術和/或強烈化療),最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得更長生活時間慢性疾病管

3、理,圍手術(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時手術,多藥聯(lián)合化療±靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進展,(潛在)可切除腸癌的治療探討,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2019;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2019,僅有肝(± 肺) 轉移，有可能切除±有限的/局限

4、的其他部位轉移可接受大手術(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉移，腫瘤快速進展有明顯癥狀/快速惡化的風險伴發(fā)病允許強烈治療或沒有嚴重伴發(fā)病的第3類群體,多發(fā)轉移(而且)不可切除無明顯癥狀或無快速惡化風險 或嚴重伴發(fā)病(不能耐受手術和/或強烈化療),最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得更長生活時間慢性疾病管理,圍手術(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度

5、退縮腫瘤并及時手術,多藥聯(lián)合化療±靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進展,如何實現(xiàn)目標: 合理的策略,R0手術顯著提高結直腸癌肝轉移患者生存率,肝臟轉移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients, 235 centers, 63 countries,Data on file at livermetsurvey.org,轉化治療能將初始不可手術的肝轉移轉化為以根治為目的可手術肝轉移,,轉化率: 12.5

6、%,,30%,總切除: 453例,335,,化療: 1439例患者中1104例(74%)進行轉化治療,Adam R, et al. Ann Surg 2019;240:644–658Adam R, et al.Ann Oncol 2019;14: ii13-ii16,肝轉移初始切除或化療后切除后生存率相似,轉化性方案選擇應考慮的幾點問題,靶向聯(lián)合化療進一步提高ORR與R0切除率,Masi, et al. Lancet Oncol 20

7、19 ；Gruenberger, et al. JCO 2019，Wong, et al. Ann Oncol. 2019 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2019；Bruera, et al. BMC Cancer 2010Van Cussem E, et al, ASCO-GI 2019; Abstract No.472; Folprecht G, et al, Lancet Oncol 2019; 1

8、1:38-47，Bechstein WO, et al, ASCO 2009 Abstract No.4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2019;103; 1542-1547,單藥緩解率較聯(lián)合用藥低，應用較少三藥聯(lián)合方案轉化率較高，同時化療毒副反應明顯增加,轉化治療療效評估與手術時機,化療后肝損傷增加術后并發(fā)癥可能腫瘤對化療過度敏感，病灶消失。,化療療程過多,不足以使腫瘤縮小不能提高切除率,

9、化療療程不足,2019 NCCN指南轉化治療推薦CapeOX/FOLFOX/FOFIRI±靶向藥物,,NCCN. Practice Guidelines in Oncology – v.1.2019 Colon Cancer,不可切除晚期結直腸癌治療策略,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2019;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals On

10、col 2019,僅有肝(± 肺) 轉移，有可能切除±有限的/局限的其他部位轉移可接受大手術(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉移，腫瘤快速進展有明顯癥狀/快速惡化的風險伴發(fā)病允許強烈治療或沒有嚴重伴發(fā)病的群體,多發(fā)轉移(而且)不可切除無明顯癥狀或無快速惡化風險 或嚴重伴發(fā)病(不能耐受手術和/或強烈化療),最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得

11、更長生活時間慢性疾病管理,圍手術(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時手術,多藥聯(lián)合化療±靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進展,不可手術晚期/轉移性腸癌的治療目標,,生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益,不可手術晚期/轉移性腸癌的治療目標,,生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益,化療方案的選擇需同時考慮聯(lián)合化療方案 &維持藥物選擇,Tournigand C, et al. J Clin Oncol

12、2019; 22: 229-237,V308研究顯示FOLFOX/FOLFIRI互為一二線療效相似,OS,薈萃分析: 聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康療效相似,,,,,,,NO16966研究顯示： XELOX方案療效與FOLFOX相當，不良反應少,Cassidy J, Clarke S, D?´az-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus o

13、xaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2019:26(12):2019-2019. Cassidy J, Clarke S, D?´az-Rubio E, et al. XELOX vs

14、FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2019) 105, 58-64,HR=0.95,XELOX方案3/4級粒細胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOX,回顧性研究顯示：XELOX方案神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOX,A. A. Argy

15、riou, R. Velasco, C. Briani. Et. Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients. Annals of Onco

16、logy 00: 1–7, 2019, Received 28 March 2019; revised 15 May 2019; accepted 22 May 2019,P=0.002,P=0.525,ML16987研究：XELOX一線治療生活質(zhì)量更好,ML16987研究是一項Ⅲ期、前瞻性、隨機、多中心、開放標簽試驗研究，納入 306名晚期結直腸癌患者，隨機分成XELOX組和FOLFOX組XELOX組在第1，3，6治療周期前和結

17、束治療后分別填寫調(diào)查問卷FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結束治療后分別填寫調(diào)查問卷治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX12周期）或直至疾病進展,Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Jo

18、urnal of Cancer (2019) 102, 59 – 67,,p<0.001,P=0.009,化療方便性,,P=0.003,化療滿意度,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CC

19、SQ),不可手術晚期/轉移性腸癌的治療目標,,生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益,什么樣的治療模式能讓不可切除的mCRC 患者更長生存獲益？,治療模式聯(lián)合化療至進展→氟尿嘧啶維持至進展,維持治療是不可手術晚期/轉移性腸癌的理想治療模式,維持治療數(shù)據(jù)回顧,OPTIMOX1：5-FU/LV維持治療療效不差于FOLFOX4持續(xù)治療；OPTIMOX2：mFOLFOX7間斷治療療效差于5-FU/LV維持治療NO16966研究：貝伐珠單抗持續(xù)使用到

20、進展患者生存好于非持續(xù)使用患者MACRO：貝伐珠單抗單藥維持療效不理想，比XELOX/貝伐持續(xù)治療OS短3.2個月Stop and go：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持，PFS較XELOX/貝伐持續(xù)治療組好DREAM：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可能也是維持治療的選擇,維持治療數(shù)據(jù)回顧,CAIRO3：貝伐珠單抗聯(lián)用卡培他濱維持優(yōu)于不維持（PFS1）；貝伐珠單抗維持治療優(yōu)于間斷治療（PFS2，OS）SAKK 41/06：貝伐珠單抗單藥維持優(yōu)

21、于不維持貝伐珠單抗聯(lián)合一個低毒化療藥物（卡培他濱或者5-FU）維持可能是較好的選擇至少維持治療到進展。,2019CRC主要內(nèi)容,貝伐珠單抗相關進展靶向藥物頭對頭研究：CALGB80405大會報告和大會討論數(shù)據(jù),FIRE3 數(shù)據(jù)更新貝伐珠單抗維持治療研究：AIO0207,CAIRO3其他數(shù)據(jù)：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向藥物新進展RAS基因對EGFR抑制劑療效的研究：CRYSTAL,OPUS NEW EPO

22、CKras G13D突變患者療效化療藥物新進展疾病領域相關研究,標準氟尿嘧啶類/奧沙利鉑/貝伐珠單抗一線治療mCRC后評估貝伐珠單抗/氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或無治療的非劣效性III期研究：AIO0207,Arnold D, et al. 2019 ASCO Abstract 3503.,化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療后比較卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察治療mCRC的III期研究－CAIRO3 ：最終結果與

23、亞組分析,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,研究設計,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,CAIRO3：定義,PFS1：從隨機分組至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進展的時間PFS2：從隨機分組到再次CAPOX-B治療進展時的時間PFS2被認為應當與因任何原因導致PFS1之后沒有再次接受CAPOX-B治療患者的PFS1相同TT2PD

24、：至疾病二次進展的時間，從隨機分組到包括PFS1之后給予CAPOX-B在內(nèi)的任何治療進展的時間,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,CAIRO3：PFS1 & PFS2的定義,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,基線特征,* 有統(tǒng)計學顯著性差異的協(xié)變量,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3

25、504.,PFS1,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,主要終點PFS2,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,PFS1后除外CAPOX-B的治療,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,TT2PD,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,OS,,,

26、18.1,21.6,OS估計值,時間(月),處危險：,061218243036,279251198131896135,2782582061591127239,自隨機前誘導治療開始后的中位觀察22.4m [95% CI 20.8-24.9]維持25.9m [95% CI 23.7-28.4],,,,觀察維持分層HRp值,中位 OS18.1m[95%CI: 16.3-20.2]21.

27、6m[95%CI: 19.4-23.8] 0.89 [95%CI: 0.73-1.07] 0.22,,,校正HR 0.83 [95%CI: 0.68-1.01],Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,亞組與轉歸的交互作用,無論何種治療，PFS1,2,TT2PD各個亞組之間均沒有顯著的交互作用OS的顯著性交互作用見于：異時性疾病，同時性有/無原發(fā)腫瘤切除WHO PS原發(fā)腫瘤部

28、位OS與維持治療的顯著性交互作用見于隨機前誘導治療療效為CR/PR同時性疾病且原發(fā)腫瘤切除,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,誘導治療療效亞組與OS,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,異時性、同時性疾病?原發(fā)腫瘤切除亞組的OS,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,異時性、同時性疾

29、病?原發(fā)腫瘤切除亞組的OS,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,研究結論預設亞組分析,維持治療的PFS2(主要終點)，PFS1和TT2PD獲益見于所有亞組OS獲益最大的亞組人群為原發(fā)轉移灶切除的同時性患者、誘導治療后療效為CR/PR的患者討論：可能有影響的因素：對全身治療的敏感性不同原發(fā)腫瘤切除的預后作用根據(jù)原發(fā)腫瘤切除狀態(tài)的不同，轉移灶中血管生成環(huán)境的依賴性主要的腫瘤血

30、管生成導致容量有限 (due to vessel co-option as the dominant tumor vascularizatoin)，異時性轉移灶對抗血管生成治療敏感性的降低應在未來的研究中驗證亞組分析結果,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,研究結論,6周期CAPOX-B治療mCRC后卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療有效PFS2(主要終點)、PFS1與TT2PD顯著獲益