狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略分析

1、狼瘡性腎炎(LN)：減少尿蛋白/延緩腎衰進展的策略,LN：減少尿蛋白/延緩腎衰進展的策略,LN減少尿蛋白有何臨床意義？蛋白尿是腎功能惡化的重要危險因素GFR降低與基線蛋白尿的關系 大量蛋白尿加速腎功能惡化 減少蛋白尿延緩GFR降低LN時尿蛋白治療的目標值是什么？LN時減少尿蛋白的治療策略有哪些？,蛋白尿是CKD預后不良的標志,蛋白尿與腎功能惡化密切相關并增加心血管病變的危險性。

2、 NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是內(nèi)皮功能障礙的標志和心血管病變的危險因素。 Sarafidis PA.NDT，2006；21：2366降低蛋白尿保護腎功能并減少心血管事件 Pantelis A,AJDK,2007;49:12,蛋白尿?qū)δI臟的損害,蛋白尿?qū)δI小

3、管細胞的毒性作用 在大多數(shù)進行性腎功能衰竭動物模型，可以觀察到大量蛋白質(zhì)在系膜區(qū)積聚，促進系膜細胞增生，增加細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白產(chǎn)生，加重腎小球硬化。 腎小管液內(nèi)過多的蛋白可以導致腎小管中產(chǎn)生有害物質(zhì)（氧自由基、補體C5b-9、趨化因子等），致腎小球和腎小管損傷，也可引起TGF-β分泌，引起腎小球系膜細胞增殖或間質(zhì)成纖維細胞增殖。蛋白尿?qū)四I小球上皮細胞的直接毒性作用 過度蛋白尿超過腎

4、小球重吸收能力，從而增加溶酶體的負荷，引起溶酶體腫脹、破裂，溶酶體中大量蛋白酶釋放，引起近端腎小管上皮細胞損傷。蛋白尿可以改變腎小管細胞生物活性 尿蛋白可以調(diào)節(jié)腎小球細胞功能，改變它們的生長特性和細胞因子及基質(zhì)蛋白的表型。近端腎小管上皮MCP-1表達增加，內(nèi)皮素-1合成及釋放增加,Amn Intern Med 1995;123:754,蛋白尿是腎功能惡化的重要危險因素,,腎小球疾病時蛋白尿越嚴重，GFR進行性減退的危險

5、越大 GFR降低與基線蛋白尿的關系：,隨著尿白蛋白水平的增加，終末期腎病的發(fā)生風險逐漸增加,10年ESRD危險比,65589名成人受試者，隨訪10.3年,Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.,在不同eGFR水平的患者中，隨著尿白蛋白水平的增加，終末期腎病的發(fā)生危險均逐漸增加,,符**，男，46歲7年前腎活檢為膜性腎病(小球及小管間質(zhì)無慢性化病變），大量蛋白尿，

6、用激素，CsA，ACEI治療半年效果欠佳，去**中醫(yī)學院長期中藥治療（未間斷），尿蛋白始終>2g/d。7年后發(fā)展到ESRD，血肌酐760umol/L 。,減少尿蛋白可延緩GFR降低,MDRD Study 治療蛋白尿（降壓和低蛋白飲食）4個月時，尿蛋白每減 少 1.0g/d，隨后GFR的降低減少 1.0ml/min/yREIN Study ACEI治療3個月時，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后G

7、FR的降低減少2.0ml/min/y,盡可能減少尿蛋白理想目標：使尿蛋白減至＜0.5g/天,Ann Intern Med 2001；135：73Lancet 2001；357：1601,LN時尿蛋白治療的靶目標是什么？,,LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進展的策略,非免疫抑制治療： 控制血壓 ACEI、ARB、聯(lián)合使用ACEI/ARB 控制蛋白攝入 抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細

8、胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的應用MMF 、FK506、CsA、LEF多靶點治療利妥昔單克隆抗體( rituximab)阿巴西普(Abatacept),抗蛋白尿治療的推薦等級,Level A 有1個以上大型高質(zhì)量對照臨床研究的證據(jù)Level B 有對高質(zhì)量臨床研究二次分析結(jié)果或隨機對照研究證據(jù)Level C 有觀察性或?qū)嶒炐阅I臟病研究證據(jù),控制血壓 (A),血

9、壓控制的靶目標值:常規(guī)目標（140/80mmHg）低目標（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目標使蛋白尿減少50%（MDRD）,常規(guī)目標蛋白尿增加2~3倍（AASK，ABCD）低目標組基線蛋白尿越多者，蛋白尿減少的幅度越大（MDRD）低目標血壓可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）推薦將坐位收縮期血壓≤125mmHg作為目標值,ACEI的使用（A）,ACEI不僅具有腎臟保護作用，還有心臟保護

10、作用ACEI具有明確的腎臟保護作用 AIPRI, REIN雷米普利降低死亡、中風和心肌梗死的混合終點和上述單一事件終點 （n＞9,000）

11、 HOPE大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎保護作用優(yōu)于常規(guī)劑量 KI 2002，NEJM 2002，AJKD 2002

12、推薦患者使用可以耐受的最大劑量 JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD 2002低劑量ACEI耐藥時增加劑量可改善耐藥

13、 J Am Coll Cardiol 2002,ACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、過敏）ARB往往可以耐受KI 2001ARB升高血鉀的作用較ACEI弱KI 2000ARB對Ⅱ型糖尿病具有良好腎保護作用，而ACEI在這一組人群尚無大樣本臨床研究證據(jù)Diabetes Care 2002， KI 2001， 2000大劑量ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于常規(guī)劑量

14、 J Hypertens. 2007 ，KI 2002，NEJM 2001大劑量較常規(guī)劑量ARB更有可能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 J Hypertens 2001,ARB的使用（A）,貝那普利使蛋白尿下降52%,與安慰劑比有顯著差異（P < 0.001）,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med

15、 2006;354:131-40.,52%,0 12 24 36,20100-10-20-30-40-50-60-70-80,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1組：貝那普利組2組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組,月,蛋白尿水平變化（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Viberti et al. Circulation 2002;106:672–8Li PK, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:751-60.,纈沙坦顯著降低尿白蛋白水平,纈沙坦80-160 mg,氨氯地平5-10 mg,24周時UAER較基線的變化%,44%,8%,n=146,n=145,p<0.001,,,,,,-50,-40,-30,-20,-

17、10,0,,,,,,,,2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者,纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿,P=0.03 vs 基線,3.53.02.52.01.51.00.5,0 12 24 52 76 104,安慰劑組,纈沙坦組,尿蛋白水平(g/d),HKVIN研究,IgA腎病患者,纈沙坦顯著降低尿蛋白水平,*p<0.05 vs 160 mg; **p=0.021 vs. 160 mg,Ho

18、llenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921?6,–25%,–57%,–66%*,30周時BP<130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化 (%),12%,19%,30周時UAER<20 ?g/min 的患者比例 (%),24%**,靶劑量纈沙坦更顯著降低白蛋白尿,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦640 mg,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg

19、,纈沙坦640 mg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-70,-60,-50,-40,-30,-

20、20,-10,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,,,,,,,,n=44,n=32,n=32,n=131,,

21、n=130,n=130,不同劑量ARB減少蛋白尿的療效比較,,,50mg 100mg 200mg,Δ尿蛋白（g/d）,73例CRI患者，服用氯沙坦,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,,1.0,ROAD:最佳抗蛋白尿劑量,貝那普利 氯沙坦20mg 61% 100mg 57%30mg

22、 16% 150mg 14%40mg 4% 200mg 11%>40mg 4% >200mg 4%No response 6% No response 7%

23、 Hou FF，J Am Soc Nephrol，2007；18：1889,ACEI和ARB聯(lián)合用藥（A）,ACEI/ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于兩藥單用KI 2003，Lancet 2003， BMJ 2000ACEI/ARB時高血鉀發(fā)生率與單用ACEI相似Lancet 2003， KI 2003,靶劑量纈沙坦耐受性良好，不良反應無劑量依賴性,纈沙坦640mg 頭痛、頭暈稍有增多，高

24、血鉀沒有劑量依賴性，無低血壓報告,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921?6,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6)1105-87.KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.,指南推薦：降蛋白尿至盡量接近正常水平采用靶劑量RASI用于腎臟保護,2007 ESH/ESC 高血壓指南,防止

25、腎功能不全的進展需要降低蛋白尿至盡量接近正常水平,2007 KDOQI指南,ARB/ACEI的靶劑量應盡可能采用劑量范圍中的較大劑量;纈沙坦起始劑量80-160mg, 靶劑量80-320mg,控制蛋白質(zhì)攝入量（A）,蛋白質(zhì)攝入量由正常水平（1.0~1.5g/kg IBW/ d）減至0.7g/kg IBW/ d可使蛋白尿減少50%KI 2001使蛋白飲食適用于糖尿病和非糖尿病CKDKI 2001，KI 2002蛋白尿＜0.2

26、5/d時，低蛋白飲食不再使之降低，但能延緩其發(fā)展成大量蛋白尿KI 2001用大豆蛋白取代動物蛋白有抗蛋白尿和抑制腎硬化的作用（含抗氧化物和NO供體）AJKD 2001，KI 2002檢查飲食蛋白攝入量推薦測24h尿尿素KI 2001,抗凝治療,對出現(xiàn)小葉間動脈或毛細血管袢內(nèi)較多血栓患者，抗凝治療尤為重要。,LN，入院查pro+++，cr308，HB72g/L, PLT64G/L, ACL-IgG陽性，ACL-IgM陰性腎

27、活檢：LN V+III（特異之處為廣泛的毛細血管袢皺縮及較多小動脈血栓）用強的松50mg/d，MMF1.0g/d，及氯吡格雷、尿激酶效果欠佳，逐漸出現(xiàn)無尿，血肌酐最高1100，血液透析治療半年后才出現(xiàn)小便，目前已經(jīng)脫離血液透析半年,現(xiàn)在尿量1500ml/d左右，cr400左右。此期間患者一直服用強的松25mg/日，MMF1g/d，氯吡格雷50mg/日,,LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進展的策略,非免疫抑制治療： 控制血壓 AC

28、EI、ARB、聯(lián)合使用ACEI/ARB 控制蛋白攝入 抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的應用MMF 、FK506、CsA、LEF多靶點治療利妥昔單克隆抗體( rituximab)阿巴西普(Abatacept),一些免疫抑制劑作用機理,選擇標準: 42名WHO IV 型狼瘡性腎炎尿蛋白>1g/24h 血清白

29、蛋白3.4mg/dl和威脅生命的并發(fā)癥治療方案: 療程1年 第1組MMF(1.0 bid) +強的松0.8mg/kg/d， 6個月時強的松10mg/d+ MMF0.5 bid 第2組口服環(huán)磷酰胺2.5mg/kg/d + 強的松0.8mg/kg/d， 第6個月時強的松10mg/d+ 硫唑嘌呤1.5mg/kg/d,嗎替麥考酚酯治療彌漫性狼瘡性腎炎,Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. N Engl

30、J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62,MMF 與CTX研究一,Chan TM, et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62,臨 床 療 效 比 較,MMF 與CTX研究一,MMF與CTX研究二: ALMS試驗,本研究共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入組患者被隨機分入MMF組（目標劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g～1.0g/m2，n=18

31、5）兩組患者均同時服用強的松（最大劑量60mg/d）,誘導治療期為24周誘導期主要評估終點是治療24周時的療效反應即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的安全性,J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2

32、009 Apr 15.,MMF與CTX研究二: ALMS試驗,本研究共有370例Ⅲ型-Ⅴ型LN患者入組患者被隨機分入MMF組（目標劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g-1.0g/m2，n=185）兩組患者均同時服用強的松（最大劑量60mg/d）,誘導治療期為24周誘導期主要評估終點是治療24周時的療效反應即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（

33、原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的安全性,J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.,研究的主要目的——MMF誘導緩解治療LN患者 的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺,MMF與CTX研究三: ALMS試驗結(jié)果,,,,M

34、MF與CTX研究三: ALMS試驗結(jié)果,ALMS試驗的誘導期初步結(jié)果,J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.,ALMS試驗誘導期的初步結(jié)果,該研究結(jié)論認為：雖然兩組大部分患者均有顯著的臨床改善但本試驗沒有達到研究的主要目的——MMF誘導緩解治療LN患者的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺,黎磊石等.中華內(nèi)科雜志，2002；41：476-479,FK506對彌漫增殖

35、型狼瘡腎炎的治療作用,2009年EULAR推存Induction therapy,ConsensusInduction is a period of intensive therapy with the aim of achieving a clinically meaningful and sustained response in a patient with active disease.Induction therapy

36、 would normally involve the use of intravenous and/or corticosteroids and either intravenous CYC or oral MMF for patients for patients with class III and IV LNWhere significant proteinuria is present. The addiction of a

37、n ACE inhibitor or ARB should always be considered to reduce urine protein excretion and protect renal function,,Kidney International, Vol. 68 (2005), pp. 813–817. Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferativ

38、e lupus nephritis: An open-labeled pilot study.,FK506對尿蛋白、血清C3及白蛋白的影響,,Meta分析顯示：相比靜脈使用環(huán)磷酰胺，他克莫司治療組科顯著降低尿蛋白，提高血清白蛋白,Meta分析顯示：相比靜脈使用環(huán)磷酰胺，他克莫司治療組科顯著提高抗ds-DNA轉(zhuǎn)陰率，提高血清C3水平,多靶點治療減少Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎患者尿蛋白,最近,國內(nèi)學者提出了狼瘡性腎炎的多靶點治療即同時使用兩種以上

39、的新型免疫抑制劑旨在提高緩解率、減少患者的耐藥性及傳統(tǒng)免疫抑制劑的副反應,Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010,Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010,多靶點治療減少Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎患者尿蛋白,多靶點治療減少Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎患者尿蛋白,Bao H,Li

40、u ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010,Figure 2. Remission rates in the multitarget therapy and IVCYgroups after 6 and 9 mo (intention-to-treat). *P 0.05 versus themultitarget therapy group.,多靶點治療減少Ⅳ

41、+Ⅴ型狼瘡性腎炎患者尿蛋白,Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010,多靶點治療減少Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎患者尿蛋白,Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010,劑量？,療程？,聯(lián)合用藥？,,過度免疫抑制---各種合并癥,,誘導緩解,Balance？,狼瘡性腎炎減