狼瘡性腎炎的臨床診治

1、狼瘡性腎炎的診治指南,,2009年ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn),腎病理證實(shí)狼瘡腎炎+ANA或抗ds-DNA陽(yáng)性以下指標(biāo)≥4條(至少含1項(xiàng)臨床和1項(xiàng)免疫學(xué)),免疫學(xué)(1)ANA滴度高于參考標(biāo)準(zhǔn)(2) 抗dsDNA滴度高于參考標(biāo)準(zhǔn)(ELISA法需≥ 2次) (3) 抗Sm陽(yáng)性(4) 抗磷脂抗體:狼瘡抗凝物陽(yáng)性/梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性/抗心磷脂抗體高于正常2倍或抗β2GPI中滴度以上升高(5)補(bǔ)體減低:C3/C4/CH50(6)無(wú)溶血性

2、貧血但Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性,臨 床(1)急性或亞急性皮膚狼瘡(2)慢性皮膚狼瘡(3)口腔或鼻咽部潰瘍(4)非瘢痕性脫發(fā)(5)炎性滑膜炎,并可觀察到2個(gè)以上外周關(guān)節(jié)腫脹或壓痛,伴晨僵(6)漿膜炎 (7)腎病變: 尿蛋白 > 0.5g/d或紅細(xì)胞管型(8)神經(jīng)病變:癲癇發(fā)作或精神病,多發(fā)性單神經(jīng)炎,脊髓炎,外周或腦神經(jīng)病變,腦炎(9) 溶血性貧血(10)白細(xì)胞減少(至少1次< 4.0×109/L)或

3、淋巴細(xì)胞減少 (至少1次< 1.0×109/L)；(11)血小板減少癥 (至少 1次<100×109/L),,任其一可診斷,敏感性94%,特異性92%,,狼瘡性腎炎的臨床診斷,系統(tǒng)性紅斑狼瘡+以下任何一條ACR標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)蛋白尿>0.5g/d或3+以上活動(dòng)性尿沉渣：RBC>5/HPF， WBC>5/HPF，細(xì)胞管型為紅細(xì)胞或白細(xì)胞管型（排除尿路感染）腎活檢證實(shí)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球

4、腎炎,,尿蛋白/肌酐比值是近年來(lái)用于監(jiān)測(cè)尿蛋白排出情況的一種新的可靠方法能夠可靠的反映24小時(shí)尿蛋白量快速、簡(jiǎn)便、精確正常值 0.1-0.2 >0.97 vs 1g>1.97 vs 2g,尿蛋白/肌酐比值,,,狼瘡性腎炎的病理分型,以下情況高度推薦腎活檢,對(duì)于有疾病活動(dòng)性臨床證據(jù)、既往未經(jīng)治療的所有LN患者，應(yīng)進(jìn)行腎活檢。,腎活檢,,在以下情況患者中，有必要進(jìn)行重復(fù)腎活檢：對(duì)免疫抑制治療或生物制劑治療無(wú)效或病情惡化

5、[沒(méi)有達(dá)到蛋白尿減少≥50％，持續(xù)蛋白尿1年以上和（或）GFR惡化]；疾病復(fù)發(fā)。重復(fù)腎活檢的目的是明確組織學(xué)類型的改變或進(jìn)展，對(duì)慢性和活動(dòng)性病變進(jìn)行活檢，以提供預(yù)后信息和發(fā)現(xiàn)其他病理改變。,目前尚沒(méi)有臨床血清學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢查能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）腎活檢結(jié)果；出現(xiàn)任何腎臟受累的體征（特別是蛋白尿＞0.5 g/24h），均應(yīng)進(jìn)行腎活檢；腎活檢結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)包括腎小球改變、活動(dòng)性和慢性指數(shù)、小管間質(zhì)病變和血管病變。,,腎活檢,狼瘡性腎

6、炎活動(dòng)性的病理判定,腎小球增殖白細(xì)胞浸潤(rùn)核碎裂/纖維素樣壞死*,細(xì)胞性新月體*透明血栓間質(zhì)性炎癥,,無(wú)、輕、中和重分別計(jì)0、1、2和3分,其中 “ *項(xiàng) ”分?jǐn)?shù)乘2,最高總分24分總分>12分為進(jìn)展為終末期腎衰危險(xiǎn)因素,狼瘡性腎炎慢性化的病理判定,腎小球病變腎小球硬化 纖維性新月體,,無(wú)、輕、中和重分別計(jì)0、1、2和3分,最高總分12分總分≤1很少發(fā)生慢性腎衰; ? 4 多進(jìn)入末期尿毒癥,腎小管間質(zhì)病變 小管萎縮

7、 間質(zhì)纖維化,,狼瘡性腎炎的治療,推薦：所有LN患者均應(yīng)給予HCQ作為背景治療（C級(jí)），除非禁忌,推薦：24h蛋白尿>0.5g或Upro/Ucr>0.5應(yīng)給與ACEI/ARB治療（A級(jí)）降低腎小球內(nèi)壓，減少30%蛋白尿延緩腎功能不全進(jìn)展妊娠時(shí)禁用ACEI和ARB聯(lián)用不推薦,推薦：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和控制血壓，靶目標(biāo) ≤ 130/80mmHg（A級(jí)）延緩腎功能不全進(jìn)展,推薦：LDL>100mg/dl（2.6mmol/L

8、）推薦給予Statin治療（C級(jí)）腎GFR<60ml/min/1.73m2（133umol/L）是動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素SLE本身是動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因素,,狼瘡性腎炎的治療,Ⅰ型和Ⅱ型狼瘡腎炎,KDIGO指南指出，Ⅰ型狼瘡腎炎的治療主要是根據(jù)狼瘡的腎外臨床表現(xiàn)加用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑（2D）；Ⅱ型狼瘡腎炎伴尿蛋白＜1 g/d的患者須根據(jù)狼瘡的腎外臨床表現(xiàn)程度決定糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療（2D）；對(duì)Ⅱ型狼瘡腎炎伴尿蛋白&

9、gt;3 g/d的患者，應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，具體用藥方案同原發(fā)性微小病變腎病的治療（2D）。而ACR指南對(duì)于Ⅰ型或Ⅱ型狼瘡腎炎患者的腎臟損害，不建議使用免疫抑制療法（C）。,,Ⅲ/Ⅳ型的初始治療（誘導(dǎo)治療）,對(duì)Ⅲ/Ⅳ型的狼瘡腎炎患者，KDIGO指南和ACR指南均建議應(yīng)予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的積極治療。 KDIGO指南建議，初始治療應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素（1A）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）；AC

10、R指南也推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服嗎替麥考酚酯（MMF）或靜脈注射環(huán)磷酰胺（CYC）（均為A級(jí)證據(jù)）。 在此，有兩點(diǎn)需要說(shuō)明：① ACR指南明確建議應(yīng)先使用甲潑尼龍靜脈沖擊（500～1000 mg/d）3天后再予足量口服劑量治療；② KDIGO指南認(rèn)為，與其他一些CYC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，研究MMF與CYC療效差異的臨床試驗(yàn)所納入的重型狼瘡腎炎患者比例較低，因此對(duì)于重癥Ⅲ/Ⅳ型狼瘡腎炎患者，還是應(yīng)以CYC作為首選；而ACR指南認(rèn)為M

11、MF和CYC的效果相當(dāng)，并特別建議非洲裔美國(guó)人和西班牙裔人群應(yīng)首選MMF。,,Ⅲ/Ⅳ型的維持緩解治療,KDIGO指南（1B）及ACR指南（A，圖）均建議應(yīng)在使用小劑量糖皮質(zhì)激素（≤10 mg/d）基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用硫唑嘌呤或MMF?！　〔煌氖?，KDIGO指南推薦硫唑嘌呤的劑量為（1.5～2.5）mg/（kg·d），而ACR指南建議硫唑嘌呤劑量為2 mg/（kg·d）?！　￡P(guān)于維持緩解治療中硫唑嘌呤或MMF減量的時(shí)

12、機(jī)和方式，KDIGO指南指出，在獲得完全緩解后應(yīng)繼續(xù)治療1年，再考慮將免疫抑制劑減量（2D），而ACR指南并未提出具體建議。,對(duì)起始治療有應(yīng)答的患者（蛋白尿減少≥50％）和GFR穩(wěn)定或改善持續(xù)6～12個(gè)月的患者，推薦MMF（起始靶劑量2 g/d）或硫唑嘌呤[2 mg/（kg·d）]進(jìn)行維持免疫抑制至少3年，同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用小劑量潑尼松龍[（5～7.5）mg/d]。如果起始MMF治療有效，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用；若有妊娠考慮，應(yīng)換為硫唑嘌呤。

13、,維持緩解時(shí)間,,Ⅴ型狼瘡性腎炎,改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南及美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）指南均指出，伴增殖性病變的Ⅴ型狼瘡腎炎患者的治療方案同Ⅲ型或Ⅳ型?！　?duì)于單純Ⅴ型狼瘡腎炎且表現(xiàn)為正常腎功能和非腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南建議應(yīng)主要使用降蛋白尿及抗高血壓藥物的治療，需要根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎外表現(xiàn)的程度來(lái)決定糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療（2D）；ACR指南對(duì)于這部分患者則未作建議?！　?duì)于單純Ⅴ型狼瘡腎炎并表

14、現(xiàn)為腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南及ACR指南均建議聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑（圖1）。不同的是，在免疫抑制劑的選擇上，KDIGO指南建議的級(jí)別如下：環(huán)磷酰胺（CYC，2C）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（2C）、予嗎替麥考酚酯（MMF，2D）或硫唑嘌呤（AZA，2D）；而ACR指南則建議首選MMF（A） 。,,Ⅵ型狼瘡性腎炎,KDIGO指南推薦對(duì)該型患者須根據(jù)狼瘡腎外表現(xiàn)的程度決定是否使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制治療（2D），ACR指南

15、對(duì)于這部分患者則未作建議。,,腎移植應(yīng)在狼瘡不活動(dòng)或處于低活動(dòng)期至少3～6個(gè)月后進(jìn)行。,推薦：誘導(dǎo)緩解療效欠佳患者可以轉(zhuǎn)換免疫抑制方案（MMF CTX），同時(shí)聯(lián)合MP沖擊治療（C級(jí)）轉(zhuǎn)換治療效果不佳的患者可以考慮Rituximab、環(huán)孢素、FK506等誘導(dǎo)緩解治療（C級(jí)）誘導(dǎo)治療3月后LN加重的可以考慮更換治療方案（ C級(jí)）Belimumab (anti-BLyS/BAFF) FDA批準(zhǔn)用于SLE治療,,推薦：有生育需

16、求的患者優(yōu)先考慮MMF治療，大劑量CTX可能導(dǎo)致男性或女性永久性不育（C級(jí)）在一項(xiàng)研究中，女性患者使用大劑量CTX治療（每月一次×6次，每三月一次×6次）閉經(jīng)發(fā)生率（30歲 62% ），大劑量CTX治療（每月一次×6次）后不育率10%歐洲方案閉經(jīng)率4.5%處于穩(wěn)定期（如狼瘡不活動(dòng)），尿蛋白/尿肌酐比值＜50 mg/mmol（蛋白尿＜0.5 g/24h）持續(xù)6個(gè)月，GFR最好＞50 ml/（min&#

17、183;1.73m2）的患者，可計(jì)劃妊娠。,LN與生育問(wèn)題,,LN與妊娠,,妊娠期間可以接受的治療藥物有：羥氯喹，中小劑量潑尼松龍、硫唑嘌呤和（或）CNI，在預(yù)期妊娠者中治療強(qiáng)度不應(yīng)降低；乙酰水楊酸可降低先兆子癇的危險(xiǎn)。,LN指標(biāo)檢測(cè),,KDIGO指南建議級(jí)別分為1級(jí)（強(qiáng)）、2級(jí)（弱）或未分級(jí)并配以A（高）、B（中）、C（低）或D（極低）；ACR指南的建議級(jí)別則為A[源自多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或薈萃分析]、B（源自一項(xiàng)RCT或非隨機(jī)