多劑量給藥

1、第十章 多劑量給藥,多劑量給藥概念,多劑量給藥（multiple-dosage regimen）又稱重復給藥，是指按一定劑量、一定間隔時間、多次重復給藥，使血藥濃度達到并保持在治療窗內(nèi)的給藥方法。多劑量給藥，在每次給予一定劑量時，體內(nèi)總有前一次劑量的殘余。因此，體內(nèi)總藥量超過前一次而不斷積蓄。隨著給藥次數(shù)增多，體內(nèi)藥物量不斷增加。經(jīng)過一定時間后，體內(nèi)血藥濃度逐漸趨向并達到穩(wěn)定狀態(tài)。臨床上常常通過多劑量給藥以維持血藥濃度在治療窗內(nèi)。

2、,第一節(jié) 多劑量給藥血藥濃度與時間的關系,一、單室模型靜脈注射,,第一次給藥 (X1)max=X0經(jīng)過一個給藥周期τ (X1)min=X0e-kτ第二次給藥 (X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-kτ) (X2)min=(X2)maxe-kτ=X0(1+e-kτ) e-kτ第三次給藥 (X3)max=(X2)min+X0

3、 =X0(1+e-kτ) e-kτ+X0 = X0(1+e-kτ+e-2kτ) (X3)min =(X3)maxe-kτ =X0(1+e-kτ+e-2kτ) e-k

4、τ,第n次給藥 (Xn)max= X0(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτ) (Xn)min= X0(e-kτ+e-2kτ+e-3kτ+…+e-nkτ) 令 r = 1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτ re-kτ= e-kτ+e-2kτ+e-3kτ+…+e-nkτ相減得 r- re-kτ= 1- e-nkτ,多劑量函數(shù)

5、 n為給藥次數(shù)，τ為給藥周期由單劑量一室模型靜脈注射的藥時曲線方程 ，引入多劑量函數(shù)可得多劑量給藥的藥時曲線方程：,最高血藥濃度最低血藥濃度,,例題,某單室模型藥物半衰期為4 h，靜脈注射給藥 100 mg，測得初始血藥濃度為 10μg/ml，若每隔6 h給藥一次，共8次，求末次給藥后10 h的血藥濃度,解：t1/2 = 4 h, k = 0.693 / t1/2 = 0.693/4 =0.173

6、 = = 2.74 μg/ml,多劑量給藥時，隨著給藥次數(shù)n的增加，血藥濃度不斷增加，但增加的速度逐漸減慢，當n充分大時，血藥濃度不再升高，達到穩(wěn)態(tài)（steady state）水平。若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，隨每

7、次給藥作周期性變化，藥物在體內(nèi)的消除速率等于給藥速率，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（stedy state plasma concentrtion），亦稱坪濃度（plateau level），記為Css。,穩(wěn)態(tài)血藥濃度,當n充分大時，此時達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度是時間的函數(shù)，隨時間的變化而變化,穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度對于靜注來說，當t = 0 時血藥濃度最大，此時即穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度當t = τ 時，血

8、藥濃度最小，此時即穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度,例題,某藥具有單室模型特征，表觀分布容積為0.4 L/kg，半衰期為3 h， 若病人體重50 kg，每6 h靜注1次，每次劑量為1000 mg，達到穩(wěn)態(tài)血濃。求Cssmax、Cssmin和達到穩(wěn)態(tài)時第3 h的血藥濃度。,解：k = 0.693 / t1/2 = 0.693 / 3 = 0.231 =

9、 = 66.7 mg/L = =16.7 mg/L = = 33.3 mg/L,坪幅坪幅即坪濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度）的波動幅度

10、達坪分數(shù)達坪分數(shù)fss(n)指n 次給藥后的血藥濃度與坪濃度相比，相當于坪濃度的分數(shù) fss(n) = Cn / Css = = 1- e -n kτ,蓄積系數(shù)即積累系數(shù)或蓄積因子R，指坪濃度與第1次給藥后的濃度的比值. R = Css / C1 = = 例：某藥半衰期為6 h，每天靜注2次，求其蓄積系數(shù) R =

11、 = = 1.333,例題,卡那霉素的最小有效濃度為10μg/ml，消除半衰期為3h，某患者以7.5mg/kg的劑量靜脈注射該藥后測得C0=25μg/ml，請問應以多大劑量及什么樣的給藥間隔時間重復給藥，才能使該患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度在治療范圍內(nèi)？,k=0.693/3=0.231 h-1將C0=25μg/ml代入得,,二、單室模型間歇靜脈滴注給藥,特點：間歇靜脈滴注給藥可避

12、免單次靜脈注射可能出現(xiàn)的瞬時血藥濃度過高所產(chǎn)生的副作用，因此比單次靜脈注射給藥有更好的耐受性。一般情況下，規(guī)定從上一次滴注開始到下一次滴注前為給藥間隔時間τ，每次滴注一定時間T，然后停止滴注τ-T時間，接下來再進行下一次滴注，如此反復進行。,每次滴注時血藥濃度緩慢上升，停止滴注后血藥濃逐漸下降，由于再次滴注時，體內(nèi)藥物量未完全消除，所以體內(nèi)藥物量不斷蓄積，血藥濃度曲線不斷升高，直到達到相對穩(wěn)定狀態(tài)。,靜脈滴注與停止靜脈滴注過程的血藥濃

13、度 以t（0≤t≤T）表示滴注過程中的時間，C1為第一次滴注過程中的血藥濃度，C2為第二次滴注過程中的血藥濃度，Cn為第n次滴注過程中的血藥濃度；第一次滴注停止時的血藥濃度為第一次給藥的最大血藥濃度(C1)max，第二次即將滴注時的血藥濃度為第一次給藥的最小血藥濃度(C1)min。以t’（0 ≤t’ ≤τ-T）表示停滴期間的時間，第一次滴注停止后的血藥濃度以 C1’表示，第n次滴注停止后血藥濃度為Cn’ 。,第一次靜脈滴注過程中，血

14、藥濃度-時間關系當靜脈滴注停止時（t =T），血藥濃度最大即：滴注停止期間血藥濃度與時間的關系式為：第二次滴注開始時，即第一次滴注停止經(jīng)過了（τ-T ）時間，此時的血藥濃度最小，即：,,,,,第二次滴注過程中的血藥濃度C2、最大血藥濃度(C2)max、滴注停止期間的血藥濃度C2’ 、最小血藥濃度(C2)min分別為：,,,,,第三次滴注過程中的血藥濃度C3、最大血藥濃度(C3)max、滴注停止期間的血藥濃度、最小血藥濃

15、度(C3)min為：,,,,,,依此類推，第n次給藥：,,,例題,某抗生素靜脈滴注給藥，劑量為40mg，經(jīng)過2h后停止滴注，第一次滴注開始10h后再次滴注2h，劑量仍為40mg，假定該抗生素k=0.2h-1，V=10L。第一次滴注2h后的血藥濃度是多少？第二次滴注開始后經(jīng)過5h的血藥濃度是多少？,由題意可知滴注時間T=2h，給藥間隔時間τ=10h（1）第一次滴注2h后的血藥濃度（2）第二次停止滴注時的血藥濃度 第二次

16、滴注開始后經(jīng)過5h的血藥濃度，即為第二次停止滴注后3h的血藥濃度,,,,穩(wěn)態(tài)時滴注過程與停止滴注過程血藥濃度,穩(wěn)態(tài)時滴注過程中的血藥濃度Css 當n→∞時，e-nkτ→0，則： （0≤t≤T）穩(wěn)態(tài)時滴注停止期間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 當n→∞時，e-nkτ→0，則：

17、 （0≤t’≤τ-T）,,,穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度,穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度（t=T，即t’=0）穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（t’=τ-T）,,,,,,例 題,一成年男性患者（57歲，70kg）每日靜脈滴注某抗生素一次，每次滴注時間為6h。該藥的一般治療濃度范圍為1.25 μg/ml～5μg/ml。當血藥濃度超過5.5μg/ml時，常可觀察到不良反應。若每日給藥500mg，該給藥方案是否合適？若要符合以上治療

18、濃度范圍，給藥劑量應為多少？已知該抗生素的t1/2=9h，V=80L。,由于該給藥方案的 超出了治療濃度范圍，且治療過程中可能出現(xiàn)不良反應，所以該給藥方案不合適。,由題意可知 =5μg/ml、 =1.25μg/ml、T=6h、t1/2=9h、V=80L 則 k=0.693/t1/2=0.693/9=0.077h-1 k0=500/6=83.3mg/h,,,,,

19、,,要使血藥濃度范圍為1.25μg/ml～5μg/ml，則需進行調(diào)整，將=1.25μg/ml代入 可求得： 則給藥劑量為70×6=420 mg，每次靜脈滴注時間為6h，以此方案給藥所達到的穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度為： 由此可知調(diào)整后的劑量符合要求。,,三、單室模型血管外給藥,血藥濃度與時間的關系由單劑量的公式 C =

20、 ，引入多劑量函數(shù)得 C n =,例題,某片劑具單室模型特征，ka為1.0 h-1, k為0.1 h-1, V為0.5 L/kg, F為1，若病人體重為60 kg，每隔8h口服 0.5 g, 求第7次給藥后3h的血藥濃度。,解：C 7 = = = 23.9 mg/L,穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-state co

21、ncentration),,,,當n→∞時，達穩(wěn)態(tài)血濃穩(wěn)態(tài)血濃是時間的函數(shù)，隨時間而變化。,穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達峰時與靜注不同，在每一個給藥周期內(nèi)，峰濃度并不是緊跟在給藥之后，而是在兩次給藥時間內(nèi)的某一點。求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達峰時就是求藥時曲線方程的極大值即對Css = 求導，令一階導數(shù)為0，求得極大值。,穩(wěn)態(tài)

22、最大血藥濃度 ∵ka>>k，簡化得,穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度當t = τ 時，血藥濃度最小，此時即穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 因為ka >>k，在τ時吸收基本結(jié)束，故 →0，則上式可簡化為,,,例 題,某患者體重81kg，口服鹽酸四環(huán)素，每8h服藥一次，每次250mg，給藥2周。該藥具有單室模型特征，F(xiàn)=75%，表觀分布容積為1.5L/kg，消除半衰期為10h，吸收速率常數(shù)為0.9h-1。根據(jù)

23、上述條件，求： ①達穩(wěn)態(tài)后第3h的血藥濃度 ②穩(wěn)態(tài)達峰時間 ③穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度 ④穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度,k=0.693/t1/2=0.693/10=0.07h-1,,,,,,三、雙室模型多劑量給藥,靜注 ： C = A e-αt + B e-βt 穩(wěn)態(tài)血濃為,血管外給藥 C = Le-αt +Me-βt +Ne -kat

24、 穩(wěn)態(tài)血濃為,第二節(jié) 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,當血藥濃度達到穩(wěn)定后，在一個劑量間隔時間內(nèi)（t = 0 →τ），血藥濃度－時間曲線下面積除以間隔時間τ所得的商為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。反映了重復給藥后的血藥濃度水平。,一、單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,靜注 多劑量靜注達穩(wěn)態(tài)后，在1個給藥周期 （t = 0 ）內(nèi)，其AUC等于單劑量靜注，時間從0 范圍內(nèi)的AUC，即

25、 ＝ ＝,,,,若t1/2 = τ, 則 血管外給藥,例 題,已知普魯卡因酰胺膠囊的生物利用度為0.85，半衰期為3.5h，表觀分布容積為2.0 L/kg。求： ①若患者每4h口服一次，劑量為7.45mg/kg時的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度； ②若保持

26、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為6μg/ml，每4h口服一次，給藥劑量應為多少？ ③若口服劑量為500mg，體重為70kg的患者，要維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為4μg/ml，給藥間隔時間為多少？,,,二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,靜注 血管外給藥,患者體重60 kg，口服氨茶堿片劑，該種制劑的生物利用度為100％，吸收速率常數(shù)為1.5 h-1，表觀分布容積為0.5 L/kg，總清除率為0.05 L/h/kg。氨茶堿的治療窗為10-20

27、 mg/L。理想治療濃度為14 mg/L，現(xiàn)有兩種規(guī)格：250 mg/片和300 mg/片。請設計給藥方案。,解： k = Cl / V = 0.05 / 0.5 = 0.1 h-1 ＝14×0.5×60×0.1/1 = 42 mg/h 每6小時42×6＝252 m

28、g，每6小時口服250 mg 一片；或每8小時336 mg，每8小時口服300 mg 一片。,因為是多次給藥，故需考察其最高穩(wěn)態(tài)血濃和最低穩(wěn)態(tài)血濃是否超出治療窗對于方案：每6小時口服250 mg 1片,考察其 和 = = 1.4 h

29、 = = 16.1 mg/L = =10.9 mg/L ∴ 和 在治療窗內(nèi)，該方案可行,對于方案每8小時口服300 mg 一片，考察 其 和

30、= = 1.5 h = = 15.6 mg/L = = 8.7 mg/L

31、 在治療窗內(nèi)，但 低于最小起效濃度，故該方案不可行。,第三節(jié) 多劑量給藥體內(nèi)藥量的蓄積,若按照一定劑量，一定給藥周期，多次重復給藥后，隨著給藥次數(shù)n的增加，藥物在體內(nèi)不斷蓄積，最后達到坪濃度，不同藥物有不同的坪濃度。因而，藥物不同，蓄積程度也不同。如果對蓄積程度不進行計算則可能導致中毒。藥物在體內(nèi)的蓄積程度可用蓄積系數(shù)R表示。蓄積系數(shù)系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的血藥濃度的比值，蓄積系數(shù)又叫蓄積因子或積累系數(shù)。,

32、以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度的比值表示： 單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：,,,,以穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與第一次給藥后的最小血藥濃度的比值表示。 單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：,,,,以穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與第一次給藥后的最大血藥濃度的比值表示。 單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：,,,,重復給藥的平均穩(wěn)態(tài)藥物量與劑量之比計算蓄積程度為 單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：,,,二、多劑量

33、給藥血藥濃度的波動程度,多劑量給藥達穩(wěn)態(tài)時，穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css在一定范圍內(nèi)仍然有波動。Css的波動程度與藥物的半衰期、給藥間隔時間、給藥方法等因素有關。 藥物血藥濃度的波動程度不同，對臨床效果和毒副反應有很大影響，特別對治療窗窄的藥物。若血藥濃度波動很大，則易引起中毒，或達不到有效的治療目的。,（一）波動百分數(shù),波動百分數(shù)（percent of fluctuation，PF）指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差對穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度或

34、穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的百分數(shù)。,,（二）波動度,波動度(degree of fluctuation, DF)指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差對平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的百分數(shù)?！吨袊幍洹?005年版附錄XIX B規(guī)定，在緩釋、控釋制劑多次給藥的生物利用度和生物等效性研究中，血藥濃度的波動度用DF進行評價。,,具有單室模型特征的藥物多劑量靜脈注射時，采用 為標準的PF可表示為：采用 為標準的PF可表示為：

35、采用 為標準，則：,,,,,,例 題,某單室模型特征藥物，V=10L，k=0.1h-1，問：當以τ=8h或τ=4h多次靜脈注射給藥時，其血藥濃度波動情況如何？,解析：當以τ=8h多次靜脈注射給藥時：,,當以τ=4h多次靜脈注射給藥時：,由計算結(jié)果可知，通過減小給藥間隔時間，可以降低血藥濃度的波動。,第四節(jié) 負荷劑量和最佳給藥周期,一、負荷劑量藥物治療中，為盡快達到有效的治療目的，通常首劑量增大，從而迅速達到有效治療血藥

36、濃度，以后再按給藥周期予以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治療濃度范圍。這個首次給予的較大劑量稱為負荷劑量，常以 表示。,單室模型藥物靜注的負荷劑量 第一次靜注的負荷劑量 ，經(jīng)一個給藥周期的血藥濃度 等于 ，即 ＝ ， ＝ ＝

37、 ＝ 每隔1個半衰期給藥1次，即當 τ＝ t1/2時， ＝ ＝ ＝ 2X0 即首劑加倍。,,給予負荷劑量后對多劑量靜脈注射給藥經(jīng)時變化的影響,單室模型藥物血管外給藥的負荷劑量 ＝ 雙室模型藥物靜注的負荷劑量

38、＝ 雙室模型藥物血管外給藥的負荷劑量 ＝,例題,某藥t1/2為9.5 h, 若每天靜注2次，每次0.25 g， 求負荷劑量。 ＝ ＝ ＝0.43 g,二、最佳給藥周期,治療窗：最小有效血藥濃度(MEC)定為 ；最小中毒濃度(MTC)定為 ，此濃度范圍即治療窗。

39、單室模型藥物靜注 ＝ 則,例題,某單室模型藥物t1/2為8 h，治療窗為25 -50μg/ml，若靜注劑量為300 mg，求給藥間隔和負荷劑量。解： =1.44×8×ln(50/25) = 8 h 則X*=2X0 = 2×300 = 600 mg,單室模