藥物制劑第三章溶解理論

1、第三章 溶解理論,制作者：郭群,第三章 溶解理論,第一節(jié) 藥物的溶解 相似相溶原理：指溶質(zhì)與溶劑極性程度相似的可以相溶。,溶劑的分類：,1.極性溶劑 （ε＝30～80） 水、甘油、二甲基亞砜等 2.非極性溶劑 （ε=0～5） 氯仿、苯、液狀石蠟、植物油、乙醚等 3.半極性溶劑 （ε=5～30） 乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮等,溶解度是指在一定溫度下（氣體在一定壓力下），一定量溶劑的飽和溶液中能溶解溶質(zhì)的量。 溶解

2、速度是指在某一溶劑中單位時(shí)間內(nèi)溶解溶質(zhì)的量。,第二節(jié) 影響藥物溶解度與溶解速度的因素,（一）影響溶解度的因素1、藥物的分子結(jié)構(gòu) 藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結(jié)果。根據(jù)“相似相溶”，藥物的極性大小對(duì)溶解度有很大的影響，而藥物的結(jié)構(gòu)則決定著藥物極性的大小。,（一）影響溶解度的因素,2、溶劑 溶劑通過(guò)降低藥物分子或離子間的引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素。,（一）影響溶解度的因素,

3、3、溫度 溫度對(duì)溶解度的影響取決于溶解過(guò)程是吸熱還是放熱。,如果固體藥物溶解時(shí)，需要吸收熱量，則其溶解度通常隨著溫度的升高而增加。絕大多數(shù)藥物的溶解是一吸熱過(guò)程，故其溶解度隨溫度的升高而增大。,但氫氧化鈣溶解正相反。,（一）影響溶解度的因素,5、粒子大小 一般情況下，藥物的溶解度與藥物粒子的大小無(wú)關(guān)。但是，對(duì)于難溶性藥物來(lái)說(shuō)，一定溫度下，其溶解度與溶解速度與其表面積成正比。即小粒子有較大的溶解度，而大粒子有較小的溶解度。但這個(gè)小粒

4、子必須小于1µm，其溶解度才有明顯變化。但當(dāng)粒子小于0.01µm時(shí)，如再進(jìn)一步減小，不僅不能提高溶解度，反而導(dǎo)致溶解度減小，這是因?yàn)榱Ｗ与姾傻淖兓葴p小粒子大小對(duì)溶解度的影響更大。,（一）影響溶解度的因素,4、晶型 多晶型晶格能 ①具有最小晶格能的晶型最穩(wěn)定，稱為穩(wěn)定型，有著較小的溶解度和溶解速度；②其他晶型的晶格能較穩(wěn)定型大，稱為亞穩(wěn)定型，它們的溶解度和溶解速度較穩(wěn)定型的大。③無(wú)結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物通稱無(wú)定

5、型,由于無(wú)晶格束縛，自由能大，因此溶解度和溶解速度均較結(jié)晶型大。,（一）影響溶解度的因素,6、溶劑化物： 藥物在結(jié)晶過(guò)程中，因溶劑分子加入而使結(jié)晶的晶格發(fā)生改變，得到的結(jié)晶稱為溶劑化物（如：丙醇溶劑化物）。如溶劑是水，則稱為水化物（ 5-氨基咪唑-4-羧酸胺水化物）。 溶劑化物和非溶劑化物的熔點(diǎn)、溶解度和溶解速度等不同，多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度：,水化物 < 無(wú)水物 < 有機(jī)溶劑化物,（一）影響溶

6、解度的因素,7、pH值 弱酸性藥物隨著溶液pH升高，其溶解度增大； 弱堿性藥物的溶解度隨著溶液的pH下降而升高。 兩性化合物在等電點(diǎn)＝pH時(shí)，溶解度最小。,（一）影響溶解度的因素,8、同離子效應(yīng) 向難溶性鹽類的飽和溶液中，加入含有相同離子的化合物時(shí)，其溶解度降低。,（一）影響溶解度的因素,9、其它：電解質(zhì)溶液中加入非電解質(zhì)（如乙醇等），由于溶液的極性降低，電解質(zhì)的溶解度下降；非電解質(zhì)中加入電

7、解質(zhì)（如硫酸銨），由于電解質(zhì)的強(qiáng)親水性，破壞了非電解質(zhì)與水的弱的結(jié)合鍵，使溶解度下降。另外，當(dāng)溶液中除藥物和溶劑外還有其他物質(zhì)時(shí)，常使難溶性藥物的溶解度受到影響。故在溶解過(guò)程中，宜把處方中難溶的藥物先溶于溶劑中。,（二）、影響溶解速度的因素,固體溶解是一個(gè)溶解擴(kuò)散的過(guò)程，一般用單位時(shí)間內(nèi)溶液濃度增加量表示，其符合Noyes-Whintney方程：,式中，dc/dt是溶出速度，S為藥物粒子的表面積，CS為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度，C為t

8、時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度，D為擴(kuò)散系數(shù)，V是溶出介質(zhì)體積，h為擴(kuò)散層厚度，而K則是溶出速度常數(shù)。,（二）、影響溶解速度的因素,1、藥物的粒徑 粒徑小，表面積大，溶出速度快；孔隙率高，溶出速度大；2、藥物的溶解度CS 溶解度增大，能增加溶出速度。3、溶出介質(zhì)的體積V 溶出介質(zhì)（溶劑）的體積與溶出速度成反比。4、擴(kuò)散系數(shù)D 擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。5、藥物的濃度C 溶液中藥物的濃度（C）越小，溶出速度越快。6、擴(kuò)

9、散層的厚度h 越大，溶出速度越慢。,第三節(jié) 增加藥物溶解度的方法,一、制成鹽類：一些難溶性的弱酸或弱堿藥物，其極性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入適當(dāng)?shù)膲A或酸，將它們制成鹽類，使之成為離子型極性化合物，從而增加其溶解度。,第三節(jié) 增加藥物溶解度的方法,二、增溶作用 增溶是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。 增溶劑：具有增溶能力的表面活性劑。,第三節(jié) 增加藥物溶解度的方法,三、助溶作

10、用助溶：系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性的絡(luò)合物、復(fù)鹽、締合物等，而增加藥物溶解度的現(xiàn)象。這加入的第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑）。,例如： 碘在水中的溶解度為1：2950，而在10%的碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，這是由于碘化鉀與碘形成了溶解度較大的絡(luò)合物所致。,I2+KI=KI3,常用的助溶劑有以下幾種：（1）有機(jī)酸及其鈉鹽（2）酰胺類

11、（3）無(wú)機(jī)鹽類,第三節(jié) 增加藥物溶解度的方法,四、改變?nèi)苊交蜻x用混合溶劑某些分子量較大，極性較小而在水中溶解度較小的藥物，如果更換半極性或非極性溶劑，可使其溶解度增大。例如，樟腦不溶于水，而能溶于醇、脂肪油等，故不宜制成樟腦水溶液，而可制成樟腦醑或樟腦搽劑。,第三節(jié) 增加藥物溶解度的方法,五、藥物分子結(jié)構(gòu)修飾 將親水基團(tuán)引入難溶性藥物分子中，可增加其在水中的溶解度。引入的親水基團(tuán)有：磺酸鈉基（-SO3Na）、羧酸