解痙劑在腸易激綜合征中的應(yīng)用ppt課件

1、解痙劑在腸易激綜合征中的應(yīng)用,,目錄,腸易激綜合征(IBS) 的概況解痙劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點(diǎn)解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué),腸易激綜合征(IBS) 的定義及全球流行病學(xué)概況,IBS（irritable bowel syndrome）的定義1IBS是一種功能性腸病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作腹痛，與排便相關(guān)或伴隨排便習(xí)慣改變。典型的排便習(xí)慣異?？杀憩F(xiàn)為便秘、腹瀉，或便秘與腹瀉交替，同時(shí)可有腹脹/腹部膨脹的癥狀診斷

2、前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，且近3個(gè)月內(nèi)有癥狀,羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學(xué)出版社，2016Lovell RM, Ford AC. Hepatol 2012;10:712–721 Canavan C, et al. Clin Epidemiol 2014;6:71–80.,,我國IBS患病率約為6.5%,,中國社區(qū)人群腸易激綜合征患病率Meta分析的森林圖,Meta分析：中國人群

3、IBS總患病率為6.5％，發(fā)病高峰年齡為30～59歲，女性、腸道感染史、焦慮、抑郁、食物過敏、飲酒是中國人群IBS發(fā)病的危險(xiǎn)因素。,張璐，等. 中華內(nèi)科雜志 2014, 53(12): 969-75,IBS的病理生理,Maura Corsetti et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016,18:1-9.,IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn),反復(fù)發(fā)作的腹痛，近3個(gè)月內(nèi)平均發(fā)作至少1日/周，伴有以下2項(xiàng)或2項(xiàng)

4、以上： 1.與排便相關(guān) 2.伴有排便頻率的改變 3.伴有糞便性狀（外觀）改變* 診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn),6,羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學(xué)出版社，2016,解痙劑可用于IBS的藥物治療,羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學(xué)出版社，2016,目錄,腸易激綜合征(IBS) 的概況解痙

5、劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點(diǎn)解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué),薈萃分析：解痙劑有效緩解IBS癥狀,西托溴銨 東莨菪堿匹維溴銨曲美布丁美貝維林奧替溴銨阿爾維林雙環(huán)維林哌侖西平吡芬溴銨帕吉維林羅西維林總計(jì),,Ford AC et al. Br Med J 2008;337:a2313,一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照性研究的meta分析，納入1778例IBS患者。,解痙劑類藥物,解痙劑是一類松弛胃腸道平滑肌的

6、藥物，它主要通過改善胃腸道動力異常而緩解腹痛、腹瀉等癥狀目前應(yīng)用于臨床的包括直接平滑肌松解劑、抗膽堿能藥、選擇性鈣通道拮抗劑、外周阿片受體阻滯劑等解痙劑還可以提高內(nèi)臟疼痛閾值，降低內(nèi)臟敏感性,,陳雪娥,等.國際消化雜志。2015,35（5）：317-319.,,東莨菪堿西托溴胺奧替溴銨,直接平滑肌松弛劑,鈣通道阻斷劑,抗膽堿能藥,美貝維林薄荷油,奧替溴銨 匹維溴銨,外周阿片受體阻滯劑,曲美布汀,陳雪娥,等.國際消化雜志。20

7、15,35（5）：317-319.,解痙劑治療IBS治療的作用機(jī)制及代表藥物,抗膽堿能類藥,西托溴銨（ 分子式：C21H28BrNO4 ，分子量：438.35）作為一種四銨基化合物，能選擇性阻滯腸道平滑肌M2型毒蕈堿受體，發(fā)揮解痙作用。不良反應(yīng)較小，常見的有口干、視力調(diào)節(jié)障礙等阿托品類生物堿包括東莨菪堿（分子式：C17H21NO4，分子量：303.35）和山莨菪堿（分子式：C17H23NO4，分子量：305.37） ，為外周抗膽堿能

8、藥，作用較強(qiáng)且短暫，能有效緩解胃腸道平滑肌痙攣，抑制其蠕動?xùn)|莨菪堿的毒性較強(qiáng)、不良反應(yīng)多，如心動過速、視物模糊、煩躁、幻覺、口干、頭暈、恍惚、尿潴留、便秘等山莨菪堿的解痙作用較東莨菪堿強(qiáng)，且毒性較低,陳雪娥,等.國際消化雜志。2015,35（5）：317-319.,,該類藥物能阻止M膽堿受體，使遞質(zhì)乙酰膽堿不能與受體結(jié)合，從而松弛腸道平滑肌，調(diào)節(jié)腸道動力，從而達(dá)到解痙止痛作用,東莨菪堿,山莨菪堿,西托溴銨,,直接平滑肌松弛劑,薄荷油

9、是從薄荷林奈植物中提取的揮發(fā)油，其主要成分薄荷醇（分子式：C10H20O，分子量： 156.27）具有解痙作用。薄荷油口服給常發(fā)生皮疹、燒心、口干、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)，多數(shù)不良反應(yīng)是輕度和短暫的美貝維林（分子式：C25H36ClNO5 ，分子量：466.01）直接作用于胃腸道平滑肌而發(fā)揮其解痙作用，同時(shí)不影響正常胃腸運(yùn)動。由于美貝維林不通過自主神經(jīng)系統(tǒng)，故無抗膽堿作用，不良反應(yīng)較少，偶見頭痛、頭暈、腹脹、惡心和皮膚過敏等,直接平滑肌

10、松解劑多為親肌性解痙劑，具有鈣離子通道阻滯活性，直接導(dǎo)致腸道平滑肌松弛從而發(fā)揮解痙作用,陳雪娥,等.國際消化雜志。2015,35（5）：317-319.,鹽酸美貝維林,薄荷醇,選擇性鈣通道拮抗劑,匹維溴銨（分子式：C26H41Br2NO4，分子量：591.42）是一種四銨基化合物，口服給藥后幾乎不吸收，直接作用于腸道平滑肌細(xì)胞的電壓依賴性鈣離子通道，可降低平滑肌收縮興奮性和解除腸道平滑肌痙攣，從而有效緩解腹痛、腹瀉等癥狀。不良反應(yīng)較少

11、阿爾維林（分子式：C20H27N，分子量：281.44）能減少腸道平滑肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性，抑制鈣離子吸收，調(diào)控平滑肌細(xì)胞活動，并影響腸道機(jī)械感受器對機(jī)械和化學(xué)刺激的反應(yīng)。不良反應(yīng)較少見,陳雪娥,等.國際消化雜志。2015,35（5）：317-319.,,選擇性鈣通道拮抗劑主要通過阻斷腸道平滑肌的L型鈣離子通道，在細(xì)胞外阻止鈣離子進(jìn)入，在細(xì)胞內(nèi)抑制鈣離子從肌漿網(wǎng)釋放，協(xié)調(diào)平滑肌運(yùn)動從而發(fā)揮解痙止痛的作用,匹維溴銨,阿爾維林,外周阿

12、片受體阻滯劑,曲美布汀對消化道平滑肌有雙向調(diào)節(jié)作用，可非競爭性抑制由乙酰膽堿引起的收縮作用，同時(shí)通過激活外周μ、κ 阿片受體，釋放胃腸肽如胃動素、腸血管活性肽及胃泌素等，從而抑制內(nèi)臟的神經(jīng)反射，提高病理生理?xiàng)l件下的內(nèi)臟痛覺閾值，減輕腹痛癥狀,陳雪娥,等.國際消化雜志。2015,35（5）：317-319.,分子式：C22H29NO5分子量：387.47,藥代動力學(xué)用于腸易激綜合征時(shí)，口服后24h起效,不良反應(yīng)毒性較低，不良反應(yīng)少而

13、輕微,曲美布汀,Triantafillidis JK, Malgarinos G.Clin Exp Gastroenterol. 2014 Apr 7;7:75-82.Guslandi M.Minerva Med. 1994 Apr;85(4):179-85.Mebeverine PI 2007Abysique A, Lucchini S et al. Pharmacol Ther. 1999 Apr;13(4):561-6.戴

14、寧，等. 中華消化雜志. 2016,36(12):855-857.,解痙劑中，奧替溴銨作用方式相對更為廣泛，并受到推薦,《羅馬Ⅳ》推薦用于治療以腹痛為主要癥狀的IBS的3種解痙劑類化學(xué)藥物為雙環(huán)胺、奧替溴銨、美貝維林5。其中，雙環(huán)胺尚未在中國上市。,,奧替溴銨作用方式相對更為廣泛1-4,目錄,腸易激綜合征(IBS) 的概況解痙劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點(diǎn)解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué),奧替溴銨：靶向結(jié)腸環(huán)形肌的解

15、痙劑,,分子式：C29H43BrN2O4分子量：563.6適應(yīng)癥：腸易激綜合征（IBS）和遠(yuǎn)端腸道的痙攣疼痛狀態(tài),1.奧替溴銨片說明書2. Data on file,奧替溴銨：同時(shí)具有三重作用機(jī)制,,拮抗NK2受體, 降低內(nèi)臟高敏感性,阻斷鈣通道，減少鈣內(nèi)流，松弛平滑肌,抑制膽堿能受體，降低胞內(nèi)鈣離子,Jakub Rychter, et al. Ther Adv Gastroenterol 2014, 7(4) 156-166.,

16、作用機(jī)制之一：奧替溴銨拮抗NK2受體, 降低內(nèi)臟高敏感性,G. Cipriani，et al.Neurogastroenterol Motil.2011,23:96–102.,作用機(jī)制之二：奧替溴銨拮抗L型和T型鈣通道,減少鈣內(nèi)流，松弛平滑肌,奧替溴銨阻斷T-型鈣通道2,Log[濃度（M）],Log[濃度（M）],Log[濃度（M）],奧替溴銨阻斷HEK293細(xì)胞中表達(dá)的T-型 Ca2 +通道CaV3.1、CaV3.2、CaV3.3

17、 亞基,1. D. GALLEGO,et al. Neurogastroenterol Motil. 2010, 22: e180–e1912.Peter R. Strege，et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010, 298: G706–G713.,,奧替溴銨抑制人環(huán)狀乙狀結(jié)腸條自發(fā)節(jié)律性蠕動收縮（RPCs）1,奧替溴銨抑制不同類型鈣通道的IC502,標(biāo)準(zhǔn)化后Ca2+

18、電流峰值（%）,標(biāo)準(zhǔn)化后Ca2+電流峰值（%）,標(biāo)準(zhǔn)化后Ca2+電流峰值（%）,作用機(jī)制之三：奧替溴銨抑制膽堿能受體,特異性結(jié)合（%）,奧替溴銨（M）,大鼠結(jié)腸中奧替溴銨抑制毒蕈堿M2受體,Evangelista S，et al. Pharmacological Research, 1998,38(2):111-7.,奧替溴銨的藥代動力學(xué),奧替溴銨在血漿中的時(shí)間-濃度曲線,研究采用LC–ESI-MS方法測定80mg奧替溴銨片口服后在健

19、康男性志愿者中的血漿濃度-時(shí)間曲線（n = 22）3。,1.Evangelista，et al. Drug Metab Disp.2000;28(6):643-647.2.Evangelista, Curr Pharm Des. 2004;10:3561-3568.3.Yan-rong Zhao,et al. Journal of Chromatography B. 2010,878:2896–2900.,時(shí)間（h）,濃度（ng/m

20、l）,奧替溴銨的藥代動力學(xué),奧替溴銨的口服吸收差（<3%）2被吸收的藥物快速經(jīng)膽汁從循環(huán)中清除1,2不能通過血腦屏障1,2主要通過糞便排泄1,2,,同位素研究證實(shí)：奧替溴銨靶向腸道分布,Evangelista, S et al. Drug Metab Dispos 2000: 28, 643-647.,大鼠口服[14C]標(biāo)記奧替溴銨（2mg/kg） 后的組織分布,胃,十二指腸,空腸,結(jié)腸,盲腸,結(jié)腸-直腸,研究通過檢測

21、大鼠口服給藥[14C]標(biāo)記奧替溴銨（2mg/kg）的總放射性，旨在確定奧替溴銨的血漿濃度和組織分布。結(jié)果表明，相比在胃腸道，血漿中放射性水平非常低（1.5h時(shí)2.7 ng Eq/ml，24h時(shí) 0.6 ng Eq/ml） 。奧替溴銨的系統(tǒng)吸收可忽略不計(jì)，但能有效靶向腸道。,LC/MS/MS研究證實(shí)：奧替溴銨靶向腸道分布,大鼠口服奧替溴銨（20mg/kg） 后的組織中的濃度（ng/ml）,研究采用LC/MS/MS法采用大鼠考察奧替溴銨

22、的口服生物利用度和肝腸循環(huán)的可能性。結(jié)果表明，奧替溴銨絕對口服生物利用度低（1.1%），藥物優(yōu)先分布于胃腸道組織,Beom Soo Shin，et al. Arch Pharm Res. 2008,31(1): 117-124.,奧替溴銨毒理情況,奧替溴銨片說明書,目錄,腸易激綜合征(IBS) 的概況解痙劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點(diǎn)解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué),匯總分析：奧替溴銨有效治療IBS,減少腹痛強(qiáng)度,

23、減少腹痛次數(shù),減少整體疼痛,減少腹脹/腹部膨脹,紅色：奧替溴銨藍(lán)色：安慰劑,一項(xiàng)匯總分析納入3項(xiàng)同類型獨(dú)立臨床試驗(yàn)。共分析883例IBS患者，442例采用奧替溴銨治療，441例采用安慰劑治療。方法：患者在接受2周安慰劑治療后，隨機(jī)接受奧替溴銨或安慰劑治療15周，分析5, 10周和15周療效（ITT）。結(jié)果：盡管在所有療效變量中都有安慰劑效應(yīng)，奧替溴銨有顯著的治療效果。結(jié)論：在IBS治療中，奧替溴銨比安慰劑更有效。治療的獲益

24、10周后顯著，治療15周后最大。,,Pere Clavé，at al. Ther Adv Gastroenterol.2017, 10(3) :311–322.,奧替溴銨：提高IBS治療總有效率,治療2-4個(gè)月有效率（%）,P=0.007,一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照、平行研究納入378例患者，給予15周奧替溴銨 40mg/d （n=157）或安慰劑治療（n=160）。該研究基于患者報(bào)告的12項(xiàng)療效評價(jià)終點(diǎn)，評估整合了患者報(bào)告的最常見

25、的癥狀，包括疼痛的頻率和強(qiáng)度、腹脹、腹部膨脹。,Manfred Glendea, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Dec;14(12):1331-8.,方法：采用多中心、開放性臨床試驗(yàn)。132例符合RomeⅡ標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者服用奧替溴銨40mg, 3次/日共12周（餐前服用），治療前后分別對患者腹痛、排便異常和生活質(zhì)量進(jìn)行評估,袁耀宗，許斌，柯美云等. 奧替溴銨治療腸易激綜合癥有效性和

26、安全性的研究. 胃腸病學(xué) 2003; 8(5):279-282,奧替溴銨：降低IBS腹痛強(qiáng)度,VAS評分：VAS長10 cm，從一端“無痛”到另一端“難以忍受的疼痛”對應(yīng)于0～10的評分。主訴疼痛程度分為4個(gè)等級：0=無疼痛；1：輕度疼痛，分散注意力后無疼痛，不影響日常工作和生活；2：中度疼痛，疼痛明顯，影響部分日常工作和生活；3：重度疼痛，疼痛嚴(yán)重，影響日常工作和生活，需要休息,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：國際多中心、 隨機(jī)、雙盲、平行組和安慰劑對

27、照入組患者：符合ROME II標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者，每周腹痛2次或2次以上試驗(yàn)方法：經(jīng)過2周導(dǎo)入期后隨機(jī)分組，分別使用奧替溴銨（40mg tid）治療或服用安慰劑，療程15周，之后隨訪10周觀察指標(biāo)：按4分法評估每周腹痛次數(shù)，0分＝0次；1分＝1-3次；2分＝4-7次；3分＝8次或以上，治療結(jié)束時(shí)腹痛頻次評分改變,Clavé P, et al.Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(4):43

28、2-42.,奧替溴銨：降低IBS腹痛頻率,n = 179,n = 177,奧替溴銨：緩解IBS腹脹/腹部膨脹情況,Clavé P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(4):432-42.,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：國際多中心、 隨機(jī)、雙盲、平行組和安慰劑對照入組患者：符合ROME II標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者，每周腹痛2次或2次以上試驗(yàn)方法：經(jīng)過2周導(dǎo)入期后隨機(jī)分組，分別使用奧替溴銨（40mg

29、tid）治療或服用安慰劑，療程15周，之后隨訪10周評估指標(biāo)：0-3分，最低：0分=無效，最高：3分=優(yōu)效。治療結(jié)束時(shí)評分的改變。,,潘麗珍, 等. 腸易激綜合征兩種治療方案的成本-效果. 海峽藥物 2010;22(10)：207-209,相對匹維溴銨，奧替溴銨治療IBS更經(jīng)濟(jì),奧替溴銨和匹維溴銨的成本-效果比分別為1.54和2.37，使用奧替溴銨治療腸易激綜合癥比匹維溴銨治療該病更有效，更經(jīng)濟(jì),*成本-效果比=花費(fèi)的治療成本/取得的

30、效果：每一效果單位所消耗的成本，C/E越小意味著單位效果所需成本越低，該方案實(shí)施就越有益,,,A組：奧替溴銨B組：匹維溴銨,A組：奧替溴銨B組：匹維溴銨,研究收集109例可隨訪腸易激綜合征門診患者分別應(yīng)用奧替溴銨與匹維溴銨方案治療后觀察療效，并進(jìn)行成本一效果分析,,相對曲美布汀，奧替溴銨治療IBS更經(jīng)濟(jì),馬來酸曲美布汀相比，奧替溴銨治療腸易激綜合征更經(jīng)濟(jì),徐峰, 等. 奧替溴銨、匹維溴銨、馬來酸曲美布汀和酪酸菌治療腸易激綜合征藥物經(jīng)

31、濟(jì)學(xué)研究. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2002;11(4):349-351,斯巴敏和舒麗啟能治療IBS藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),藥品價(jià)格下調(diào)10%后的兩種給藥方案治療IBS的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),*成本-效果比=花費(fèi)的治療成本/取得的效果：每一效果單位所消耗的成本，C/E越小意味著單位效果所需成本越低，該方案實(shí)施就越有益,研究從中同生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)序和學(xué)術(shù)期刊檢索相關(guān)文獻(xiàn)，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)(隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照)的臨床試驗(yàn)論文，提取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行藥物擇濟(jì)學(xué)評價(jià)