heck反應(yīng)

1、heck反應(yīng),赫克反應(yīng)（Heck反應(yīng)）也稱溝呂木－赫克反應(yīng)（Mizoroki－Heck反應(yīng)），是不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸酯）與烯烴在強(qiáng)堿和鈀催化下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)。它得名于美國(guó)化學(xué)家理查德·赫克和日本人溝呂木勉，赫克憑借此貢獻(xiàn)得到了2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,,Heck反應(yīng)所用的催化劑主要是含鈀類化合物。所用的鹵化物和三氟基甲磺酸鹽是一類芳基化合物，甲苯基化合物和乙烯基化合物等。催化劑主要有氯化鈀，醋酸鈀，三苯基膦鈀等。

2、載體主要有三苯基膦，BINAP等。所用的堿主要有三乙胺，碳酸鉀，醋酸鈉等。,,,,反應(yīng)機(jī)理,從反應(yīng)機(jī)理圖示可以看出，Heck反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是一系列圍繞著催化劑鈀的循環(huán)反應(yīng)。如Heck反應(yīng)機(jī)理圖所示第一步：醋酸鈀（Ⅱ）被三苯基膦還原為零價(jià)鈀，而三苯基膦被氧化為三苯基氧化物；第二步：零價(jià)鈀通過氧化加成反應(yīng)插入到芳溴鍵間；第三步：鈀與烯烴形成鍵；第四步：烯烴化合物通過順式加成反應(yīng)插入到鈀碳鍵間；第五步：化合物發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變；第六步：通

3、過β氫消去形成新的烯鈀配合物；第七步：烯鈀配合物分解；第八步：二價(jià)鈀通過還原消去反應(yīng)重新成為零價(jià)鈀。,在 Fujiwara （1967，藤原祐三）[7] 和 Heck（1969年）[8] 此前對(duì)芳烴與烯烴以及芳基鹵化汞（ArHgCl）與烯烴在定量鈀(II)催化反應(yīng)的研究的基礎(chǔ)上，1971年，日本化學(xué)家溝呂木報(bào)道了乙酸鉀作堿和氯化鈀催化下，碘苯與苯乙烯在甲醇中、120°C和加壓的條件下偶聯(lián)為二苯乙烯的反應(yīng)。,,1972年，H

4、eck 對(duì)溝呂木勉的反應(yīng)稍作改進(jìn)，采取無(wú)溶劑條件，并改用乙酸鈀催化和有位阻的三正丁胺作堿。,（上述兩個(gè)反應(yīng)中的活性催化物種鈀(0)都是由鈀與烯烴配位而產(chǎn)生。）,1974年，Heck 向反應(yīng)引入膦配體。,,3.脲配體,自2005年，Yang等使用硫脲作為配體使用在鈀催化的Pauson -Khand反應(yīng)中并得到很好的效果。其后，2008年，Cuo課題組第一次報(bào)道了用苯基硫脲作為配體參與2一溴苯胺和鏈內(nèi)炔烴合成吲哚的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證暇苯基硫脲是合

5、成2,3-位二取代吲哚環(huán)的最佳配體，其不僅具有很好的產(chǎn)率而且還具有區(qū)域選擇性。,5.酮配體,2007年．Guo等用雙羰基化合物乙酰丙酮做配體0.1mol%催化量的 Pd（OAc）2 催化溴苯的Heck反應(yīng)，取得了較好的效果，這表明酮可以作為配體應(yīng)用于鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，但是由于乙酰丙酮的揮發(fā)性和毒性限制了它的應(yīng)用。,反應(yīng)的應(yīng)用,天然產(chǎn)物Resveratrol 的合成,Resveratrol 是近年來(lái)引起人們廣泛關(guān)注并具有多種生理活性的天然

6、產(chǎn)物。具有防癌抗癌、抗血小板凝聚及降血脂等作用。其合成引起化學(xué)家的廣泛興趣。Merrit 等利用Pd 催化的脫羰Heck偶聯(lián)反應(yīng)，方便快捷的合成了該化合物。反應(yīng)從廉價(jià)易得的3,5-二羥基苯甲酸開始，經(jīng)過簡(jiǎn)單的幾步反應(yīng)得到Resveratrol(4)，具體見以下反應(yīng)式：,抗癌藥物(S)-Camptathecin 的合成,(S)-Camptathecin 是一種從Camptotheca acuminata 中分離出來(lái)的五個(gè)環(huán)的稠環(huán)生物堿，是

7、一種重要的抗癌藥物先導(dǎo)化合物。該類物質(zhì)通過介導(dǎo)拓?fù)洚悩?gòu)酶I 來(lái)抑制DNA 的解旋(DNARelaxation)[16]，由于水溶性不太好，應(yīng)用受到限制。其活性也主要依賴于其絕對(duì)構(gòu)型，因此得到光學(xué)純度較高的產(chǎn)物是合成的主要目標(biāo)。對(duì)此化合物的合成報(bào)道很多[17~19]，但是以得到外消旋體的較多，Heck 反應(yīng)具有較高的反應(yīng)選擇性正好可以彌補(bǔ)這一點(diǎn)。Comins 等[20]用Heck 反應(yīng)合成了該物質(zhì)，最近他們通過改變Heck 反應(yīng)的條件對(duì)合

8、成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，收率有所提高[21]。此反應(yīng)利用商業(yè)易得的原料2-氯-2-甲基吡啶1 和2-氯-喹啉2，化合物1 經(jīng)過多步反應(yīng)得到3，化合物2 經(jīng)過多步反應(yīng)得到4，3 與4 反應(yīng)得到5，5 在Pd(OAc)2,相轉(zhuǎn)移試劑Bu4N+Br-存在的條件下發(fā)生Heck 關(guān)環(huán)，得到光學(xué)純度較高的(S)-Camptathecin 6，如下所示：,乙酰膽堿酯酶抑制劑(-)-Galanthamine 合成,(-)-Galanthamine 6 作為一

9、種強(qiáng)烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑，并具有潛在治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的臨床價(jià)值[22]。Trost 等[23]利用分子內(nèi)的Heck 反應(yīng)構(gòu)建其五元環(huán)骨架，取得較高的收率，同時(shí)利用手性配體dcpe 作誘導(dǎo)，獲得較高ee 值。具體如下：,前列腺素(PGI2)水溶性類似物Beraprost 合成,前列腺素作為潛在的血管擴(kuò)張劑和血小板聚集的抑制劑得到一定程度用[24]，但因水溶性差且在水溶液中不穩(wěn)定，應(yīng)用受到一定限

10、制Beraprost 3 是前列腺素的一種衍生物，具有口服抗血栓活性，不但水溶性好，而且穩(wěn)定，細(xì)胞毒性也小[24]。它與前列腺素只是芐基上的取代基不同，Beraprost 的芐基上引入了一個(gè)C3 組分。雖然在芐基上引入C3 基團(tuán)并不困難，但收率不高。Kazuhiro 等[25]嘗試過很多方法，最后嘗試用Heck 反應(yīng)。根據(jù)以前的經(jīng)驗(yàn)，芐基鹵可能發(fā)生Heck 反應(yīng)的條件比較苛刻，因?yàn)楹苌儆羞@方面的報(bào)道，但他們的嘗試取得了成功。Kazuhi

11、ro 等以Pd(OAc)2 為催化劑，通過改變不同的有機(jī)胺、溶劑、溫度、時(shí)間等來(lái)尋求條件，發(fā)現(xiàn)當(dāng)用Pd(OAc)2，(n-Bu)3N 或(n-C12H25)3N 或(n-C8H17)3N，溶劑用DMF 或沒有溶劑時(shí)，收率都很高，最高達(dá)到94%，如下反應(yīng)式所示。Kazuhiro 等的成功極大的豐富了Heck 反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用。,大環(huán)內(nèi)酯酮類抗生素ABF-733(Cethromycin)合成,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類非常有效的抗菌藥物，

12、但在長(zhǎng)期的使用過程中，出現(xiàn)了許多耐受菌。在眾多的有關(guān)耐受菌藥物的研究中，第三代大環(huán)內(nèi)酯酮類抗生素是近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家竟相開發(fā)探索的一個(gè)新領(lǐng)域，且取得了一定的成功。ABF-773 是由美國(guó)Abbott 公司開發(fā)，繼Telithromycin 后又一針對(duì)臨床耐受菌的有效藥物。關(guān)于其合成開發(fā)的策略已有專門的報(bào)道[26,27]。國(guó)內(nèi)Zhang 等[28]也介紹了其半合成的一種方法，其中有一關(guān)鍵步驟得益于Heck 反應(yīng)的利用。通過分子間的Heck偶聯(lián)

13、反應(yīng)，在端基烯位置引入一個(gè)喹啉環(huán)，收率達(dá)到65%～85%。反應(yīng)如下：,神經(jīng)系統(tǒng)藥物2-芳基氧雜唑喹啉酮的合成,2-芳基氧雜唑喹啉酮4 被發(fā)現(xiàn)對(duì)GABA 受體有極強(qiáng)的親和力，通過競(jìng)爭(zhēng)GABA 受體減弱GABA 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，具有抗精神抑郁，提高記憶力的作用[29]。有關(guān)它的合成早有報(bào)道，這些方法都由于涉及3-氨基-4-羥基-2-喹啉酮不穩(wěn)定中間體的制備[30]，環(huán)化條件苛刻而受到限制。Hodgetts 等[31]報(bào)道了用Heck