雷替曲塞在mcrc治療中的價值

1、江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科陳嘉,賽維健®雷替曲塞在mCRC治療中 的價值,2,流行病學,結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,在男性腫瘤發(fā)病率中居第3位，女性中居第2位每年新發(fā)病例超過120萬，死亡病例60.87萬發(fā)病率最高：澳大利亞、新西蘭、歐洲和北美；最低：非洲和中南亞男性發(fā)病比例遠高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER

2、 J CLIN 2011. http://cajournal.org and http://cacancerjournal.org,,,,,?,?,?,?,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的發(fā)展，為患者帶來了 更多的生存獲益,CRC的化療和生存期,5-FU,,,302520151050,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2.

3、Van Cutsem, et al. BJC 20043. Rothenberg, et al. JCO 2003;,伊立替康1,,卡培他濱2,,奧沙利鉑3,,,西妥昔單抗4,貝伐珠單抗5,,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,4. Karap

4、etis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004,總生存（月）,1980s 1990s 2000s 2011,,1980s 199

5、0s 2000s 2011,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療方案的發(fā)展歷程,單藥5FU聯(lián)合LV方案歐洲 LV5FU2 和AIO方案 美國Mayo Clinic 方案,,IFL/FOLFIRI方案FOLFOX系列方案mFOLFOX6最為常用，F(xiàn)OLFOX4用于耐受性較差的患者，F(xiàn)OLFOX7毒副反應較大CapeOX方案用藥

6、方便，每3周一療程FOLFOXIRI方案三藥聯(lián)合，療效增強，毒性亦增加,化療方案+靶向藥物抗VEGF抗體、抗EGFR抗體聯(lián)合化療，帶來更多臨床獲益,,單藥治療時代,TS酶（胸苷酸合成酶）,嘧啶結(jié)構(gòu)類似物抑制劑： UFT，S-1，Capecitabine, 5-FU,結(jié)直腸癌常用化療藥物,葉酸結(jié)構(gòu)類似物抑制劑：雷替曲塞等,,,5FU/LV用于晚期結(jié)直腸癌化療，顯著延長了患者的生存,5-FU 單藥的治療有效率在10-20%左右，中

7、位總生存期從最佳支持治療的不到6個月，提高到10個月左右5FU vs 5FU/LV 5FU 5FU/LV p值 RR 11% 21% ＜0.0001 OS(月

8、) 10.5 11.7 0.04,,Thirion P ，JCO 2004,,1966 FT-207,1976FD1,HCFU.,1980UFT,1990 1995 1997 2000 S-1 Capecitabine,19875’ -DFUR,FUDR.,氟尿嘧啶類藥物,,5-FU：探尋最佳用藥模式的歷程,50年應用歷程

9、療效 最大毒性 最小Meta-analysis Group in Cancer 1998 : 5-FU靜滴RR顯著高于靜推(22%和14%，P＜0.0002），但對OS沒影響靜脈滴注方案的血液學毒性低于靜脈推注方案（4%和31%，P＜0.0001），消化道反應也輕,1957,,,,,,1981,1990,2000,5-FU合成， 靜推,,INT0089研究 ：無差異,Meta分析：最佳模式！,

10、5-FU+低劑量LV,5-FU+高劑量LV,,,5-Fu 持續(xù)靜滴+LV,在長達半個多世紀的時間里，5-FU/LV一直是晚期腸癌的主體化療藥物如今，5-FU靜脈持續(xù)滴注聯(lián)合LV常作為一般狀況較差、老年患者的一線選擇,Raltitrexed （ STUDY 3）,Raltitrexed 單藥 VS 5-FU/CF 單藥治療mCRC（ Europe South Africa Australasia

11、） 439 patients 中位隨訪18個月,Mature study results for raltitrexedBritish Journal of Cancer (1998),P=0.48,,聯(lián)合化療時代,奧沙利鉑和伊立替康的問世打破了化療單藥的一統(tǒng)局面,Oxaliplatin 奧沙利鉑,Irinotecan 伊立替康,IFL/FOLFIRI方案用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療較5-FU單藥治療延長了患者

12、的生存,在含伊立替康方案用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的關(guān)鍵性研究中，IFL/FOLFIRI聯(lián)合化療方案較5-FU/LV單藥治療，PFS延長2-3個月，OS延長2-3個月5FU持續(xù)靜脈滴注較推注在療效和毒性上有更大的優(yōu)勢，目前IFL方案已被FOLFIRI方案替代,Koehne, ASCO 2003,3149<0.001,2139<0.001,14.117.40.031,4.46.7<0.001,FU/ L

13、V inf.FOLFIRIp-value,Douillard,Lancet 2000,12.614.80.04,4.37.00.004,FU/ LV bolus (Mayo)IFLp-value,Saltz,NEJM 2000,,,31.554.2<0.0001,16.920.1n.s.,6.48.50.0001,FU/ LV inf.FOLFIRIp-value,RR(%),OS(月),PFS

14、 (月),,,IFL方案,FOLFIRI方案,FOLFIRI方案,Koehne, 2003,,,,PFS：2.7個月OS：2.2個月,PFS：2.3個月OS：3.3個月,PFS：2.1個月OS：3.2個月,,,,FOLFOX方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌同樣較5-FU單藥治療提高了療效,含奧沙利鉑方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的關(guān)鍵性研究中，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合化療方案較5-FU/LV單藥治療，延長了PFS（延長2.6-2.8個月），但

15、總生存無顯著延長FOLFOX方案有7個方案，mFOLFOX6最為常用的含奧沙利鉑的方案,* p值為FOLFOX vs IFLn.s.=not statistically significant,22.350.70.0001,1653<0.0001,14.716.2n.s.,6.29.0 0.0001,FU/LV inf.FOLFOXp-value,De Gramont, JCO 2000,19.919.

16、4n.s.,6.18.70.048,FU/LV inf.FOLFOXp-value,Giacchetti, JCO 2000,,,RR(%),OS(月),PFS (月),,,化療方案,Goldberg, JCO 2004,FOLFOXIFLIROXp-value,19.515.017.40.0001*,4531350.002*,8.76.96.50.0014*,,PFS：2.6個月OS：(-),,PF

17、S：2.8個月OS：1.5個月,,FOLFOXIRI方案：進一步提高了療效，但毒性增強,FOLFOXIRI一線治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果： RR(%) OS (m) R0(%) 肝轉(zhuǎn)移R0(%)FOLFOXIRI 66 22.6 15 36

18、 FOLFIRI 41 16.7 6 12 p值 0.0006 0.032 0.033 0.017三藥聯(lián)合所帶來的Ⅱ、Ⅲ級外周神經(jīng)毒性以及Ⅲ、Ⅳ級中性粒細胞減少顯著升高。,Falcone,et al. J Clin On

19、col. 2007,,,OS：6.1個月,,權(quán)衡風險獲益，最大限度為患者帶來生存獲益,化療藥物和化療方案的發(fā)展為患者帶來了更多的生存獲益，但不可避免的存在毒副反應，權(quán)衡風險獲益，這些藥物依然成為mCRC治療的基礎(chǔ)治療，受到權(quán)威指南的推薦探索合適的用藥劑量、給藥方式和治療持續(xù)時間，使毒副反應最小化，最大限度地為患者帶來生存獲益5-FU從推注轉(zhuǎn)為靜滴IFL被FOLFIRI替代，mFOLFOX6成為最常用的含鉑方案持續(xù)

20、治療到“打打停停”模式,延長無進展生存延長總生存,毒副反應,,,,,,,,,,,,5FU/LV,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOXIRI,BSC,風險,獲益,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線化療已從單藥時代進入聯(lián)合化療時代,奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5FU/LV延長了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存，取代了單藥5FU/LVFOLFOX和FOLFIRI是目前標準的一線治療方案，無進展生存和總生存較5-FU/LV單藥治療延長約2-3個月由于IFL方

21、案的毒性反應，目前已逐漸被FOLFIRI方案替代mFOLFOX6最為常用的含奧沙利鉑的方案FOLFOXIRI方案提高了療效，但毒副反應較嚴重權(quán)衡風險獲益，探索合適的用藥劑量、給藥方式和治療持續(xù)時間，使毒副反應最小化，最大限度為患者帶來生存獲益,,靶向治療時代,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向藥物的發(fā)展,索拉非尼，作用于多靶點TKI, 2005年被批準用于腎癌，2009年被批準用于肝癌，mCRC的I/II期臨床進行中。,貝伐珠單抗，VEGF單抗，

22、2004年被批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、一線治療。2010年獲中國SFDA批準治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,舒尼替尼，作用于多靶點的TKI，2006年獲批用于腎癌，2009年mCRC的III期臨床未達主要研究終點而中止,帕尼單抗，EGFR單抗，2006年獲FDA批準單藥治療化療失敗的mCRC. 2009年FDA批準更改標簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者,GDC-0449、 Perifosine(KRX-0401)、 PLX4032(RG720

23、4)等其他靶向藥物正在研究中,,2010,2000,2005,2011,RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalanib), VEGFR TKI，mCRCIII期研究結(jié)果均陰性,吉非替尼、厄洛替尼，EGFR TKI在結(jié)直腸癌的療效不確切，毒性反應大。停留在II研究。2011年mCRC維持治療研究結(jié)果顯示加用厄洛替尼有延長PFS的趨勢，但無統(tǒng)計學差異,西妥昔單抗，EGFR單

24、抗，2004年獲批用于mCRC二線治療。2006年獲SFDA批準用于mCRC二線治療。2009年FDA批準更改標簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者,Aflibercept，VEGF可溶性受體，2011年二線治療mCRC的III期臨床結(jié)果顯示可延長生存, 今年8月份剛剛得到FDA批準,,經(jīng)典的V308試驗帶來的新的思考,,,,,,V308研究方案設(shè)計及耐人回味的試驗結(jié)果,研究方案,V308研究,FOLFIRI-FOLFOX6 FO

25、LFOX6-FOLFIRI n 109 111一線mPFS 8.5m 8.0m 二線mPFS 4.2m** 2.5m一線RR 56%

26、 54%二線RR 15%* 4%接受二線化療的比例 74% 62%mOS 21.5m 20.6m

27、 Tournigand et al. J Clin Oncol 2004, 22: 229-237,EPIC研究,奧沙利鉑/5-Fu一線治療mCRC失?。?A：西妥昔單抗/伊立替康 n=648 B：伊立替康（350mg/m2，q3w） n=650

28、 C225/Iri Iri RR 16.4% 4.2% mPFS 4.0m 2.6m Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008, 26: 231

29、1-2319,FOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進展，二線治療中再含5-FU是否有用？,V308試驗提示,耐藥問題日益關(guān)注！,[A] Rita H, et al. Mol Cancer Ther, 2009, 8:1037-1044[B] 駱定海等。國際消化病雜志，2009,29:355-358,B 5-FU是最重要的化學治療藥物之一，但細胞耐藥使療效下降。細胞對5-FU產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵因素有：OPRT（乳清酸

30、磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶）MDK（肝素結(jié)合生長因子）DPD（二氫嘧啶脫氫酶）STAT3（信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子）HSP27（熱休克蛋白27）hRFI（人類環(huán)指同源凋亡抑制蛋白型）TS（胸苷酸合成酶）,5-FU耐藥關(guān)鍵因素,雷替曲塞---抗代謝類葉酸拮抗劑,作用機制：通過細胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細胞主動攝取，而后在細胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，該化合物通過抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制細胞DNA的合

31、成，并且該化合物能在細胞內(nèi)潴留，長時間的發(fā)揮抗腫瘤作用。,歷史：最初由英國Zeneca公司和Royal Mardsen醫(yī)院合作開發(fā)，1995年在西歐上市，稱為TOMUDEX（拓優(yōu)得）。,全球40個國家和地區(qū)上市,,1996.1 英國，雷替曲塞上市（大腸癌）,2001.3 法國，俄國，雷替曲塞上市（大腸癌）,2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大腸癌）,拉脫維亞，雷替曲塞上市（大腸癌）,2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大

32、腸癌）,2008 加拿大，雷替曲塞上市（大腸癌）,2010 中國，雷替曲塞上市（大腸癌）,雷替曲塞與5-FU區(qū)別,5 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 20068 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 2012,雷替曲塞與氟尿嘧啶類藥物 靶點相同，作用機制不同[2],嘧啶結(jié)合部位,胸苷酸合成酶（TS酶）,葉

33、酸結(jié)合部位,替加氟,卡培他濱,伊立替康,奧沙利鉑,DNA合成,雷替曲塞,雷替曲塞谷氨酸鹽,二線方案的選擇,一線使用氟尿嘧啶類藥物，二線采用作用機制不同的葉酸類似物TS酶抑制劑雷替曲塞，病人更多獲益。,一線單藥5FU/CF患者，二線單藥卡培他濱ORR=0,Phase II Study of Capecitabine in Patients WithFluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal

34、 Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,一線單藥5FU/CF患者，二線單藥雷替曲塞ORR=18%,N=

35、40,N=22,一線已使用過5-FU的患者，二線使用其他藥物的有效率,結(jié)論：S1在使用過卡培他濱的患者中耐受性好，但幾乎沒什么效果。這說明S1臨床中表現(xiàn)出與卡培他濱的交叉耐藥性。,S1與卡培他濱的交叉耐藥,研究方案,R,主要療效指標：腫瘤客觀有效率次要療效指標：疾病控制率、疾病進展時間、總生存期,王佳蕾、李進、秦叔逵等。臨床腫瘤學雜志，2012,17（1）：6-11,雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌,復發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌N=

36、216,亞葉酸鈣 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重復 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重復 奧沙利鉑 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重復,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min

37、 , 21d重復奧沙利鉑 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重復,王佳蕾，李進，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機對照多中心三期臨床試驗. 臨床腫瘤學雜志2012 （17）：6-11,雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（RALOX）二線治療結(jié)直腸癌ORR優(yōu)于氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑（5FU/LV+OXA）,,,PFS較對照組延長,mPFS p=

38、0.0427,不良反應低，胃腸道毒性顯著低于對照組,P=0.002,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12,,一項對比FOLFOX4與雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（TOMOX）*一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的II期臨床研究,注：雷替曲塞在西歐上市商品名為TOMUDEX（拓優(yōu)得），因此組合方案為TOMOX。,,OS等效，但毒性反應TOMOX組顯著低于FOLFOX4,,FP方案長時

39、間滴注引發(fā)的心臟毒性的關(guān)注,FINAL RESULTS OF AUSTRALASIAN GASTRO-INTESTINAL TRIALS GROUP(AGITG) ARCTIC STUDY- AN INTERNATIONAL AUDIT OF RALTITREXED FOR PATIENTS WITH CARDIAC TOXICITY(CT) INDUCED BY FLUOROPYRIMIDINES(FP).,ARCTIC試驗最終結(jié)果

40、（AGITG）---對源于氟尿嘧啶類藥物（FP）引起的心臟毒性進行的一項國際性調(diào)查 Oral Abstract Session 2013 ESMO,,Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study – an international audit of raltitrexed for p

41、atients with cardiac toxicity (CT) induced by fluoropyrimidines (FP).,背景：心臟毒性（CT）是FP方案的一種不常見但可能致死性的毒副反應。如果持續(xù)使用FP的話，CT的發(fā)生率有報道為20%。 (Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006). 目前治療的選擇包括加鈣拮抗劑，或者轉(zhuǎn)換為推注FP的方式，或者替換為雷替曲

42、塞。方法： AGITG & OCTO (Oncology Clinical Trials Office – Oxford) 確認源于FP方案引起的CT患者，后續(xù)治療轉(zhuǎn)換為雷替曲塞。CT包括心絞痛，心肌梗死，心律失常。,ASCO 2012 ESMO 2012,結(jié)果：42例患者入組。其中結(jié)直腸癌患者39例，食管癌2例，壺腹周圍癌1例。中位年齡62歲（范圍36-81）。27位患者為男性（64%）。40位患者患者有心絞痛，6例

43、心肌梗死，2例心律失常。8位患者在改換為雷替曲塞之前經(jīng)受過2-3次以上的CT事件。FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持續(xù)滴注5Fu，單藥卡培他濱。使用FP方案出現(xiàn)心臟毒性（CT）后，9位患者接受雷替曲塞單藥治療，32位接受雷替曲塞聯(lián)合化療方案，1例接受雷替曲塞聯(lián)合化療后改用雷替曲塞單藥。在改為雷替曲塞化療后，1例患者經(jīng)歷了另一次疑似CT事件, 顯著低于報道的源于FP引起的 20% (p=0.004)CT發(fā)生率。結(jié)論：對于FP

44、引起的CT患者，改換使用雷替曲塞方案可以顯著降低CT發(fā)生率。,ASCO 2012 ESMO 2012,Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study – an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity (CT) ind

45、uced by fluoropyrimidines (FP).,ESMO 2012,2012 ESMO臨床實踐指南—結(jié)直腸癌,因心臟危險因素而不適合氟尿嘧啶類藥物的標準替代。,英國（NICE2011) Colorectal cancer: the diagnosis and management of colorectal cancer,發(fā)生心臟毒性中致死性心臟毒性發(fā)生率高,雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物，不會導致相關(guān)代謝產(chǎn)物蓄積，從而避免

46、心臟毒性的發(fā)生,總 結(jié)：,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的發(fā)展，為患者帶來更多生存獲益,,隨著對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的不斷探索，治療理念不斷發(fā)展從單純針對腫瘤細胞的治療理念，到同時針對腫瘤細胞和腫瘤血管,,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療藥物和治療方案也在不斷發(fā)展中從單藥治療到聯(lián)合化療，到靶向藥物聯(lián)合化療，每一個新的治療藥物和新的治療方案的誕生，都為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來了更多的生存獲益5-FU/LV單藥治療使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存從6個月延長到1