不同原發(fā)灶部位對(duì)mcrc藥物治療策略的影響

1、不同原發(fā)灶部位對(duì)mCRC藥物治療策略的影響,P-AVS-2016.06-014 Valid Until 2018.06,專業(yè)資料僅供醫(yī)藥人員參考,主要內(nèi)容,左半與右半結(jié)（直）腸癌的劃分定義左半與右半結(jié)（直）腸癌的區(qū)別不同治療方案左右半結(jié)（直）腸療效差異轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型右半一線治療策略轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型左半一線治療策略,主要內(nèi)容,左半與右半結(jié)腸（直）癌的劃分定義左半與右半結(jié)（直）腸癌的區(qū)別不同治療

2、方案左右半結(jié)（直）腸療效差異轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型右半一線治療策略轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型左半一線治療策略,左右半結(jié)(直)腸的劃分定義——不一致,A,主要內(nèi)容,左半與右半結(jié)腸（直）癌的劃分定義左半與右半結(jié)（直）腸癌的區(qū)別不同治療方案左右半結(jié)（直）腸療效差異轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型右半一線治療策略轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型左半一線治療策略,左、右半結(jié)（直）腸癌是同一種疾病嗎？,胚胎來(lái)源解剖結(jié)構(gòu)

3、臨床特征分子特征預(yù)后結(jié)局,左、右半結(jié)（直）腸的胚胎來(lái)源不同,Presented By Alan Venook at 2016 ASCO Annual Meeting,左、右半結(jié)（直）腸的解剖及臨床特點(diǎn)不同,左、右半結(jié)（直）腸癌基因分子特征不同,1. Bettington M, et al. Histopathology. 2013;62(3):367-386. 2. Missiaglia E, et al. Ann Oncol.

4、 2014;25(10):1995-2001.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar;41(3):300-308.,左、右半結(jié)（直）腸癌預(yù)后不同,J Gastrointest Surg. 2016 Mar;20(3):648-655.,右側(cè)結(jié)腸癌比左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后差 ---系統(tǒng)綜述和Meta分析,左、右半結(jié)（直）腸癌預(yù)后不同,J Gastrointest Surg. 2016 Mar;

5、20(3):648-655.,右側(cè)/左側(cè)結(jié)腸癌總生存（OS）的風(fēng)險(xiǎn)比,I-IV期結(jié)直腸癌右半較左半生存更差中位OS 78 vs 89 月, p<0.001增加5%死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.04; 95% CI 1.02–1.07,調(diào)整后的分析)IV期腸癌，左右半結(jié)腸OS差異最為顯著,Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol 2008;15:2388–2394 Schrag D, et al. 20

6、16 ASCO Abstract 3505.,mCRC原發(fā)灶部位是重要的疾病預(yù)后因素,左、右半結(jié)（直）腸癌預(yù)后不同,主要內(nèi)容,左半與右半結(jié)腸（直）癌的劃分定義左半與右半結(jié)（直）腸癌的區(qū)別不同治療方案左右半結(jié)（直）腸療效差異轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型右半一線治療策略轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型左半一線治療策略,FIRE-1研究 顯示：mCRC患者接受一線單純化療，左半療效優(yōu)于右半,FuFIRI: irinotecan

7、80mg/m2 as a 0.5-h infusion followed by folinic acid 500mg/m2 applied over 2h and 5 fluorouracil 2000mg/m2 administered as a 24-h infusion. mIROXregimen (mIROX): irinotecan 80mg/m2 as a 0.5-h infusion six times weekly p

8、lus oxaliplatin 85mg/m2 as 2-h infusion on days 15 and 29 of each cycle,擴(kuò)展分析,Modest DP, et al. Anti Cancer Drugs 2014;25(2):212-218,FOCUS研究亦顯示：無(wú)論BRAF狀態(tài)如何，一線化療在右半mCRC中較左半mCRC中療效更差,1. Seligmann JF, et al. ESMO 2014 (Abstr

9、act No. 509PD);2. Seymour MT, et al. Lancet 2007;370(9582):143–152,策略 A (對(duì)照)一線單藥5-FU，隨后二線單藥伊立替康2策略 B一線單藥5-FU，隨后二線聯(lián)合化療（隨機(jī)接受5-FU+伊立替康，或5-FU+奧沙利鉑2策略 C 一線聯(lián)合化療（隨機(jī)接受5-FU+伊立替康，或5-FU+奧沙利鉑），持續(xù)應(yīng)用2,,一線PFS:HR 1.23; p=0.05,

10、一線OS: HR 1.44; p<0.001,右半結(jié)腸癌 vs 左半mCRC(n=1390),無(wú)論BRAF 突變狀態(tài)如何，這種相關(guān)性依然存在1BRAF突變?cè)谟野雖CRC中更常見(jiàn)（ FOCUS和PICCOLO 數(shù)據(jù)的匯總分析）1,多項(xiàng)研究顯示：與左半mCRC相比，一線接受西妥昔單抗在右半mCRC中療效差,二項(xiàng)研究顯示：與左半mCRC相比，一線接受帕尼單抗在右半mCRC中療效差,CRYSTAL研究（RAS野生型mCRC）顯示

11、：左半mCRC西妥昔單抗增加化療療效，提高ORR，延長(zhǎng)PFS、OS；右半mCRC西妥昔單抗未增加化療療效,18.5,多項(xiàng)研究顯示：與左半mCRC相比，一線接受貝伐珠單抗，在右半mCRC中療效也差但與西妥昔單抗相比，差異不顯著,JNCI：對(duì)AVF2107g及16966研究的交互作用分析證實(shí)貝伐珠單抗的療效獨(dú)立于腫瘤部位,AVF2107g,NO16966,JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(3):

12、 dju427,mCRC無(wú)論原發(fā)部位，聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療相比均有獲益,FIRE-3生存數(shù)據(jù)更新-同一藥物不同部位分析,Heinemann, et al. ASCO 2014,,,OS：無(wú)論應(yīng)用Cet or Bev，左半mCRC均優(yōu)于右半與Bev相比，Cet差距更為顯著,頭對(duì)頭比較,FIRE-3生存數(shù)據(jù)更新-同一部位不同藥物分析,Heinemann, et al. ASCO 2014,左半mCRC中，Cet優(yōu)于Bev右半mC

13、RC中，Bev優(yōu)于Cet,頭對(duì)頭比較,Impact of primary tumor location on Overall Survival and Progression Free Survival in patients with metastatic colorectal cancer: Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance),A Venook, D Niedzwiecki,

14、F Innocenti, B Fruth, C Greene, BH O’Neil, J Shaw, J Atkins, LE Horvath, B Polite, JA Meyerhardt, EM O’Reilly, R Goldberg, HS Hochster, CD Blanke, R Schilsky, RJ Mayer, M Bertagnolli, HJ Lenz for SWOG and the ALLIANC

15、E,頭對(duì)頭比較,CALGB/SWOG 80405的左右半數(shù)據(jù)結(jié)果,預(yù)測(cè)作用,預(yù)后作用,“19.3 MONTHS IS A BIG DIFFERENCE !!”——Prof. Venook,,,,,,*Adjusted for biologic, protocol chemotherapy, prior adjuvant therapy, prior RT, age, sex, synchronous disease, in place

16、primary, liver metastases,結(jié)論：野生型患者無(wú)論何種治療方式，左半比右半有更好的OS,結(jié)論：西妥昔單抗和貝伐珠單抗一線治療在左右半中有不同的療效左半結(jié)腸：Cet對(duì)比Bev具有明顯生存優(yōu)勢(shì)右半結(jié)腸：Cet對(duì)比Bev具有增高死亡風(fēng)險(xiǎn) 的趨勢(shì),Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,頭對(duì)頭比較,,左半mCRC ≠ 右半mCRC,,原發(fā)腫瘤部

17、位是否改變臨床治療策略？,主要內(nèi)容,左半與右半結(jié)腸（直）癌的劃分定義左半與右半結(jié)（直）腸癌的區(qū)別不同治療方案左右半結(jié)（直）腸療效差異轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型右半一線治療策略轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型左半一線治療策略,在(K)RAS野生患者中,右半結(jié)腸癌的預(yù)后更差,右半OS短,接受整體治療機(jī)會(huì)更少,一線治療方案選擇尤為重要,Schrag D, et al. 2016 ASCO Abstract 3505,2016

18、mCRC ESMO一線治療推薦,2016ESMO Dirk Arnold 針對(duì)右半mCRC一線治療的個(gè)人觀點(diǎn),（優(yōu)選）,針對(duì)RAS野生型右半mCRC治療策略的思考（個(gè)人觀點(diǎn)）,右半mCRC預(yù)后差，療效差。目前證據(jù)提示從西妥昔單抗獲益有限，且與單純化療相比未見(jiàn)增加療效，故不推薦使用，優(yōu)先選擇兩藥或三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)進(jìn)一步從右半mCRC內(nèi)在基因分子機(jī)制的異常尋找新的有效的治療靶點(diǎn)，如針對(duì)高BRAF突變的BRAF抑制劑和強(qiáng)化治療；針

19、對(duì)高度MSI、免疫原性增強(qiáng)的抗PD-1、PD-L1的治療；針對(duì)高度甲基化的去甲基化治療等目前絕大多數(shù)是回顧性研究結(jié)果，且樣本量小，證據(jù)不充分，應(yīng)進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)mCRC原發(fā)灶部位對(duì)靶向治療的療效預(yù)測(cè)作用。,主要內(nèi)容,左半與右半結(jié)腸（直）癌的劃分定義左半與右半結(jié)（直）腸癌的區(qū)別不同治療方案左右半結(jié)（直）腸療效差異轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型右半一線治療策略轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(K)RAS野生型左半一線治療策略,201

20、6ESMO Dirk Arnold 針對(duì)左半mCRC一線治療的個(gè)人觀點(diǎn),針對(duì)RAS野生型左半mCRC治療策略的思考（個(gè)人觀點(diǎn)）,左半mCRC預(yù)后相對(duì)良好西妥昔單抗較貝伐珠單抗療效更優(yōu)，且可明顯增加化療效果，故優(yōu)先推薦，與兩藥化療聯(lián)合，尤其適合以腫瘤退縮為主要目的治療貝伐珠單抗也可使左半mCRC獲益，尤其對(duì)于疾病進(jìn)展緩慢，從全程管理出發(fā)、適合長(zhǎng)期維持治療的患者結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)條件、毒副反應(yīng)、治療意愿、治療目的合理選擇,從分子標(biāo)志物角度

21、看左半結(jié)腸治療選擇：HER2擴(kuò)增病例原發(fā)灶部位多位于左半結(jié)腸,Seo AN等1：HERACLES2,PLoS ONE 9(5): e98528 Lancet Oncol. 2016 Apr 20. pii: S1470-2045(16)00150-9,,,85%的病例位于左半結(jié)直腸,HER2擴(kuò)增是抗EGFR單抗療效負(fù)向預(yù)測(cè)因子,Bertotti A, et al. Cancer Discov 2011; 2. J C

22、lin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3517),ASCO 2016 Ab35172,隊(duì)列1檢測(cè)方法：IHC/ISHRAS/BRAF WT患者中HER2擴(kuò)增比例：14/97（14%）,隊(duì)列2檢測(cè)方法：NGSRAS/BRAF WT患者中HER2擴(kuò)增比例： 37/99（37%）,臨床提示：原發(fā)灶位于左半結(jié)腸、RAS/BRAF WT mCRC是否需進(jìn)一步檢測(cè)HER2以排除不能從EGFR單抗治療中獲益的患

23、者,另外，在(K)RAS野生患者中,由于左半結(jié)腸癌整體預(yù)后更好需考慮患者的長(zhǎng)期治療策略,不同靶向藥物慈善項(xiàng)目方案比較,安維汀®PAP方案（ITT）：,愛(ài)必妥PAP方案（RAS WT）：,PD1,,0 1 2 3,,4 5 6 7 8 9 10,月,*愛(ài)必妥一線PFS為10個(gè)月*安維汀維持治療PFS月12~13個(gè)月（CAIRO3、AIO0207）TML跨線PFS為5.7個(gè)月*安維汀月治療費(fèi)用3萬(wàn)

24、，愛(ài)必妥7萬(wàn)（首劑高劑量）,,,PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,PD2,對(duì)于(K)RAS WT mCRC，原發(fā)灶左半結(jié)腸患者西妥昔單抗以及貝伐珠單抗整體治療都是有效的治療選擇根據(jù)患者特征、治療特征及疾病特征選擇合適的治療方案,對(duì)于不可切除mCRC患者，以疾病控制為治療目標(biāo)的治療決策,不可切除mCRC患者，以疾病控制為治療目標(biāo),RAS、BRAF基因檢測(cè)（CIMP 、HER2等）,MT,WT,

25、原發(fā)灶右半結(jié)腸,原發(fā)灶左半結(jié)腸,患者狀態(tài)是否接受積極治療,鑒于左右半結(jié)腸癌的差異我們對(duì)晚期不可切除mCRC患者治療的選擇,總結(jié),左右半結(jié)直腸腫瘤是不同類型的腫瘤,原發(fā)灶部位是要考慮的預(yù)后因素,尤其對(duì)IV期結(jié)直腸癌預(yù)后作用明確。原發(fā)灶部位是否是分子靶向藥的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)尚不十分明確，可能是抗EGFR單抗的療效預(yù)測(cè)的負(fù)性指標(biāo)右半患者一線治療方案選擇尤為重要.貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線使用是(K)RAS wt 右半結(jié)腸患者的首選方案對(duì)

26、于(K)RAS WT mCRC，左半患者西妥昔單抗療效更優(yōu)，要根據(jù)患者特征、治療特征及疾病特征選擇合適的治療方案新的分子標(biāo)記物等比如HER2等在臨床實(shí)踐中要適當(dāng)考慮,總結(jié),左右半結(jié)直腸腫瘤是不同類型的腫瘤,原發(fā)灶部位是重要的預(yù)后因素,不同靶向藥物左右半療效存在差異無(wú)論原發(fā)灶部位，聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療相比均有顯著獲益右半患者一線治療方案選擇尤為重要.貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線使用是(K)RAS wt 右半結(jié)腸患者的首選方案