臨床試驗sop(包括病例要求計算)

1、1,II期臨床試驗Phase II Clinical Trial,隨機(jī)盲法對照臨床試驗 Blind Randomized Controlled Clinical Trial侯芳北京大學(xué)臨床藥理研究所,2,使用上市藥物進(jìn)行日常醫(yī)療,對研究中新藥(IND)進(jìn)行臨床試驗作出安全有效性評價,臨床醫(yī)師,經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)，獲得結(jié)業(yè)證書,臨床藥理醫(yī)師,參加臨床藥理基地組織的臨床試驗，積累本專業(yè)臨床藥理研究實踐經(jīng)驗,,,,,

2、,,,,3,名 詞 釋 義,藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗用藥品（Investigational Product）：臨床試驗中用作試驗或參比的任何藥品或安慰劑。,4,名詞釋義,臨床試驗（Clinical trial)： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)及/

3、或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。 試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。,5,名 詞 釋 義,知情同意書（Informed Consent Form）： 是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康摹⒖?/p>

4、能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 倫理委員會（Ethics Committee,EC）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。,6,名 詞 釋 義,藥品不良反應(yīng)（ Ad

5、verse Drug Reactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。 不良事件（Adverse Event，AE）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 嚴(yán)重不良事件（Serious Ad

6、verse Event，SAE）：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。,7,名 詞 釋 義,監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進(jìn)行情況和核實數(shù)據(jù)?；椋ˋudit）：指由不直接涉及試驗的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspect

7、ion）：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項臨床試驗的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。,8,II期臨床試驗Phase II Clinical Trial,為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。,9

8、,II期臨床試驗的目的,確定試驗樣品是否安全有效與對照組比較有多大治療價值通過試驗確定適應(yīng)癥找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等對本品有何不良反應(yīng)及危險性做出評價并提供防治方法,10,如何按照GCP要求進(jìn)行臨床試驗,執(zhí)行《赫爾辛基宣言》，遵循倫理原則，熟悉審評法規(guī)，達(dá)到GCP指導(dǎo)原則中規(guī)定的倫理與科學(xué)兩方面的要求。,11,如何進(jìn)行II期臨床試驗,1．新藥臨床試驗必須有我國藥政管理當(dāng)局（國家食品藥品監(jiān)督管

9、理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對新藥臨床試驗的要求，和國際臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗管理規(guī)范（ICH－GCP）。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計學(xué)，掌握臨床試驗科學(xué)設(shè)計的原則與方法。5．制定II期臨床試驗方案（protocol）與臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。6．建立確定臨床

10、試驗質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。,12,新藥臨床藥理評價與臨床試驗規(guī)范,II期臨床試驗方案設(shè)計需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則： 1《赫爾辛基宣言》 2 中華人民共和國《新藥審批辦法》 1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實施。 2002年12月實施《藥品注冊管理辦法》。 3 中國GCP指導(dǎo)原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999 年9 月1 日 由

11、SFDA實施。4 WHO GCP指導(dǎo)原則5 ICH－GCP指導(dǎo)原則 應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗國際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國外一類新藥的臨床試驗，應(yīng)同時執(zhí)行我國GCP與ICH－GCP。6 新藥臨床研究指導(dǎo)原則,13,II期臨床試驗前應(yīng)考慮的倫理原則,1． 應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾條： 赫爾辛基宣言倫理原則、GCP 指導(dǎo)原則、SFDA注冊要求。2．在制訂試驗方案前應(yīng)充分評估這項試驗的利 益與風(fēng)險。3． 確保試驗設(shè)計中充分考慮

12、到受試者的權(quán)利、利 益、安全與隱 私。4．臨床試驗方案、病例報告表、受試者知情同意書應(yīng)在試驗開始前報送倫理委員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。5．治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。6． 參加試驗的醫(yī)生時刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。7 . 每個參加試驗的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn) 練。8. 應(yīng)在試驗前作好臨床試驗質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。,14,我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容,我國GCP規(guī)定，臨床試驗前應(yīng)制定試驗方案。該

13、方案由研究者與申辦者共同商定并簽字， 報倫理委員會審批后實施。臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1) 臨床試驗的題目和立題理由。(2) 試驗的目的、目標(biāo)；試驗的背景，包括試驗 用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗有關(guān)的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險與受益。(3) 進(jìn)行臨床試驗的場所，申辦者的姓名、地址；試驗研究者的姓名、資格和地址。(4) 試驗設(shè)計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多

14、中心等.,15,我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)1),(5) 病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時間；病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)。(6) 根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算出要達(dá)到試驗預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7) 根據(jù)藥效學(xué)與藥代動力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8) 擬進(jìn)行的臨床和實驗室檢查項目、 測定次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等。(9) 試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登

15、記、 使用記錄、 遞送、分發(fā)方式、 儲藏條件的制度。,16,我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)2),(10) 臨床觀察、實驗檢查的項目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。(12)療效評定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評定記錄和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥

16、的措施以及事后隨訪的方式和時間。(15)試驗編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。,17,我國GCP臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)3),(16) 評價試驗結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計學(xué)方法）和從總結(jié)報告中剔除病例的依據(jù)。(17) 數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18) 臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19) 臨床試驗 預(yù) 期的進(jìn)度和完成日期。(20) 試驗結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21) 如該試驗方案同時作為合同使用時，應(yīng)寫明各方承擔(dān)

17、的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。(22) 參考文獻(xiàn),18,臨床試驗設(shè)計(design of clinical trial),1．對照試驗(controlled clinical trial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗 (blind trial technique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria)7．

18、劑量與給藥方法(dosage and administration),19,臨床試驗設(shè)計(續(xù)),8． 藥效評價(assessment of responses)9． 不良反應(yīng)評價(evaluation of adverse drug reactions)10．病人簽署知情同意書(informed consent)11．病人依從性(patient compliance)12．病例數(shù)估計(assessment of trial

19、 size)13．病例記錄表(case reporting forms, CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(data management)15．統(tǒng)計分析(statistical analysis)16．終止試驗(termination of trial)17．試驗總結(jié)報告(final report),20,新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？,當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實作用比B

20、強(qiáng)）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對照試驗的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。,21,新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？,用統(tǒng)計學(xué)的無效假設(shè)（Null hypothesis）來分析先假定A與B并無差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成， 稱為假陽性。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而

21、排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。假陽性誤差——I類誤差，用?值表示當(dāng)?=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。,22,新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？,假陰性誤差：統(tǒng)計學(xué)上允許不超過20％。用?值表示，1-?為把握度。 若?=0.1，1-? = 0.9，說明試驗中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90

22、%； 若?=0.2，1-? = 0.8， 說明A優(yōu)于B的把握度為80%。,23,I類誤差（假陽性誤差，?）：?值常定 為0.05；0.01。 ?愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。II類誤差（假陰性誤差，?）：?值常定為0.1；0.2。 ?愈小， 1－?愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。,新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？,24,新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？,通常， ?值定 為0.05， ?值定為0.2，已能滿足

23、統(tǒng)計學(xué)要求。 由此可見，只有設(shè)立對照組才能利用二類誤差的概念，評價兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。,25,臨床研究病例數(shù)的估計(1),2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求： I期臨床試驗：20至30

24、例。 II期臨床試驗： 100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗100對（即試驗藥與對照藥各100例）。 III期臨床試驗：300例?？稍囼灲M與對照組各100例（100對），另200例試驗藥進(jìn)行開放試驗。 IV期臨床試驗： 2000例，開放試驗。,26,臨床研究病例數(shù)的的估計(2),2. 根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學(xué)要求，估計試驗例數(shù)：,P1×(100-P1)+P2×(100-P2),,(P2-P1)2,n=,&

25、#215;f(?，?),n=估算的應(yīng)試驗病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估計有效率P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時的有效率?=一類誤差（常定為0.05）?=二類誤差（常定為0.10, 1-?=0.90）,27,臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3),P1×(100-P1)+P2×(100-P2),(P2-P1)2,,×f(?，?),病例數(shù)n=,假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，?＝0.05，?＝0.10,90

26、15;10＋95×5,,(95-90)2,×10.5＝578,則 n=,28,對照試驗類型,29,對照藥的選擇,陽性對照藥 臨床試驗對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。,30

27、,安慰劑(placebo),1. 安慰劑效應(yīng)(placebo effect) (1)安慰劑的藥理效應(yīng)?劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰劑的不良反應(yīng)? 劑量效應(yīng)相關(guān)性2. 安慰劑在藥物評價中的作用 (1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性 (2)監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治療中的作用 (4)排除疾病本身的自發(fā)變化,31,使用安

28、慰劑對照的注意事項,1. 應(yīng)在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。2. 試驗前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的指征。3. 在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗中，應(yīng)對受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。4. 參加試驗的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對照臨床試驗知識。,32,隨機(jī)化（Randomization),隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人

29、們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗對象均勻分配到各試驗組。常用的隨機(jī)方法有：擲幣法隨機(jī)數(shù)字法區(qū)組隨機(jī)化--采用區(qū)組隨機(jī)表,33,隨機(jī)化（Randomization),區(qū)組隨機(jī)表(0~19)11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 A B B B B A B

30、 A B AA1 B1 B2 B3 B4 A2 B5 A3 B6 A416 1 12 18 4 17 10 8 3 14B A A B A B A B A AB7 A5 A6 B8 A7 B9 A8 B10 A9

31、A10,34,盲法試驗（Blind Trial Technique）,單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬法試驗 Double-blind，Double-dummy Trial Technique,35,雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,,,,,A藥,B藥,試驗藥 1A藥安慰劑,對照藥

32、2B藥安慰劑,,,服A藥組：,,,,,(A試驗藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗藥，A安慰劑 2＋3),3,4,36,盲法試驗準(zhǔn)備工作,1. 制備用于雙盲試驗的試驗藥與對照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號。2. 編隨機(jī)表 盲底分別2個信封，由試驗負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗申辦單位分別保存，試驗結(jié)束后全部病例報告表（CRF）驗收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時

33、由試驗負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗申辦單位。3. 藥盒上編號（病人序號）4. 試驗人員通過培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗方法與注意事項5. 有確保受試者安全的措施。,37,病人的依從性（Patient compliance),病人能否按規(guī)定服藥忘服未能按要求服藥自動減量或停藥加服其他藥物解決方法病人充分理解，給予合作加強(qiáng)管理方案中設(shè)計門診病例最好不超過1/3,38,療效評價標(biāo)準(zhǔn),我國新藥有效性評價采用4級評

34、定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈（Cure）：癥狀、體征、實驗室（化驗等） 檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效（Markedly Improvement）：以上4個方面 之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步（Improvement）：有2個方面未恢復(fù)正常。無效 （Failure）：治療3天后無變化或惡化。 以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。,39,不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定,40,Karch與Lasagna提出不

35、良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn),與藥物有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 停藥后該反應(yīng)得到改善；(4) 病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)。可能有關(guān)

36、(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序； (2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型； (3) 病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反 應(yīng)。可能無關(guān) 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。,41,不良反應(yīng)與試驗藥物的關(guān)系,42,藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評價方法,43,44,嚴(yán)重不良事件（SAE）報告制度,在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、申辦

37、者和倫理委員會，并在報告上簽名并注明日期。,45,方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（1）,目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)試驗設(shè)計無統(tǒng)計人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法,46,方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（2）,對照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計不合理,47,Ⅲ期臨床試驗,為治療作用確證階段。其目的

38、是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。,48,Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計要點,應(yīng)在II期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：«新藥審批辦法»規(guī)定：試驗組≥300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對照100對，另200例開放試驗 2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對照200對，另有10

39、0例開 放試驗對照試驗的設(shè)計：原則上與II期盲法隨機(jī)對照試驗相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗。,49,Ⅳ期臨床試驗方案設(shè)計要點,為新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)藥物劑量等。開放試驗，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗。病例數(shù)：>2000例。雖為開放試驗，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)

40、準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。,50,臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),Standard operating procedure (SOP) 是為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。,51,臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),試驗前一、試驗前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗樣品被地方藥品檢驗所檢驗合格的證書。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)（

41、同時考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗要求完成日期來確定是否同意接受此項臨床試驗）。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書并簽署試驗方案。六、將臨床試驗方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗方案，病例報告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準(zhǔn)。,52,臨床試驗SOP(續(xù)1),試驗前：七、確定參加本項臨床試驗的臨床試驗研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實驗室研

42、究人員。八、確定協(xié)作單位 參加本項II期臨床試驗單位應(yīng)具備下列條件： 1) 有符合GCP資格要求的臨床試驗組織機(jī)構(gòu)與指導(dǎo)醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥理學(xué)基本知識及研究技能。 2) 具有標(biāo)準(zhǔn)化實驗室、臨床檢驗室及相應(yīng)的設(shè)備。 3) 參加試驗的醫(yī)師符合GCP的資格要求。 4) 該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。 5) 有較好的協(xié)作精神，能嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗方案。,53,臨床試驗SOP(續(xù)2),試驗前：九、召開臨床

43、協(xié)作會議，討論臨床試驗方案、學(xué)習(xí)赫爾辛基宣言、GCP指導(dǎo)原則及有關(guān)藥政規(guī)定。十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話（24小時均可找到的電話），以便有嚴(yán)重不良事件發(fā)生時24小時內(nèi)報告申辦者。十一、準(zhǔn)備臨床試驗的SOP、流程圖。十二、檢查試驗藥品，包括藥名、規(guī)格、批號、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo)記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗藥品由責(zé)任心強(qiáng)的專門人員保存和分

44、發(fā)。十四、試驗前獲取受試者自愿簽署的知情同意書。十五、檢查急救設(shè)備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。,54,臨床試驗SOP(續(xù)3),試驗中一、臨床試驗小組嚴(yán)格執(zhí)行試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖，并按時檢查。二、試驗研究人員不得在試驗中隨意修改試驗方案。三、如果有必要對研究方案進(jìn)行修改，必須獲得主辦單位和主要研究者的同意，修改后的方案需報倫理委員會批準(zhǔn)。倫理委員會批準(zhǔn)的修改方案應(yīng)與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗中研究人

45、員不得進(jìn)行調(diào)整或變動。如有變化應(yīng)報告主要研究者和主辦單位。五、試驗藥品的使用應(yīng)處于嚴(yán)格的控制中，藥品的使用情況應(yīng)由研究者給予明確的記錄。六、涉及原始數(shù)據(jù)的所有試驗步驟應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)和準(zhǔn)確的記錄，記錄的結(jié)果應(yīng)具有逐步回推的特點，從而可以確定試驗時數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。,55,臨床試驗SOP(續(xù)4),試驗中：七、研究者必須將試驗中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件迅速報告給主辦者和主要研究者，并由主要研究者負(fù)責(zé)在事件發(fā)生后的24小

46、時內(nèi)報告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門。八、研究者應(yīng)與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導(dǎo)原則的要求保持密切接觸。九、試驗中按期召開臨床試驗協(xié)作會議。十、研究者和主辦者應(yīng)確定在何地、由誰進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計工作，數(shù)據(jù)分析應(yīng)在試驗的中期和后期進(jìn)行。十一、研究者應(yīng)隨時準(zhǔn)備接受來自主辦者或藥政管理部門對試驗數(shù)據(jù)的檢查或?qū)彶椤?56,臨床試驗SOP(續(xù)5),試驗結(jié)束后一、每一臨床試驗單位(小組)必須總結(jié)出在本單位(小組)進(jìn)行的臨床試驗報告，

47、并連同所有的病例報告表、臨床分離菌呈交給主要臨床試驗中心(組長單位)。二、組長單位的研究人員全面復(fù)核病例報告表、統(tǒng)計人員完成電腦數(shù)據(jù)統(tǒng)計，并提供圖、表表示。三、所有上述資料由主要研究者和來自主辦者的審查員進(jìn)行核實驗收。四、主要研究者負(fù)責(zé)臨床試驗的質(zhì)量及最終的臨床試驗總結(jié)報告。,57,臨床試驗SOP(續(xù)6),試驗結(jié)束后五、主辦者負(fù)責(zé)將來自主要研究者的臨床試驗報告等資料上報給國家藥品監(jiān)督管理局。六、所有的新藥資料包括文件、試驗方