[雙語翻譯]醫(yī)學外文翻譯--生物標志物預測異氰酸酯誘發(fā)哮喘（譯文）

1、中文 中文 3900 字 出處： 出處：Palikhe N S, Kim J H, Park H S. Biomarkers predicting isocyanate- induced asthma.[J]. Allergy Asthma & Immunology Research, 2011, 3(1):21-26.生物標志物預測異氰酸酯誘發(fā)哮喘 生物標志物預測異氰酸酯誘發(fā)哮喘Palikhe N S, Kim J H, Pa

2、rk H S.三種異氰酸酯類物質可引起職業(yè)性哮喘（OA）：甲苯二異氰酸酯（TDI） ，4,4'二苯基甲烷二異氰酸酯（MDI） ，1，6 - 六亞甲基二異氰酸酯（HDI） 。我們從免疫學、遺傳學、神經源性、蛋白標記等方面研究生物標志物，因為沒有血清學檢測方法。血清 IgG 中細胞角蛋白（CK）18 和 19 在異氰酸酯類物質所致哮喘者中顯著高于對照組，但這些抗體作為生物標志物則檢出率太低。另一生物標志物是血清 IgG 組織轉谷氨酰

3、胺酶（TTG） ，因為異氰酸酯類物質所致哮喘者陽性率比對照組明顯較高。韓國研究者通過特異性 IgE 致敏受試者發(fā)現人類白細胞抗原（HLA）DRB1 * 1501-DQB1 * 0602-DPB1 * 0501 單倍型可以作為異氰酸酯類物質所致哮喘者的遺傳標記。3，α-T 連環(huán)蛋白（CTNNA3）的多態(tài)性與 TDI-OA 顯著相關。此外，研究神經激肽 2 的受體（NK2R）7853G> A 和 11424 G> A 的多態(tài)性，

4、暴露于 TDI的韓國工人 NK2R 7853GG 基因型血清中有較高的血管內皮生長因子（VEGF）的水平，比 GA或 AA 基因型高。要使用蛋白質組學方法確定新的血清學標志物，MDI-OA 和無癥狀暴露工人的差異表達蛋白表明，鐵蛋白和轉鐵蛋白的最佳血清水平分別為 69.8 ng / mL 和 2.5 微克/毫升。當這兩個參數進行了合并，其敏感性為 71.4％，特異性為 85.7％。血清細胞因子基質金屬蛋白酶 9（MMP-9）的水平是 T

5、DI-OA 的一個有用的生物標志物。盡管已有這些生物標志物，仍需根據異氰酸酯誘導 OA 的致病機制，用全面的方法集中開發(fā)早期診斷標志物。關鍵詞：異氰酸酯，甲苯二異氰酸酯，生物標志物，4,4 -二苯基甲烷二異氰酸酯，職業(yè)性哮喘。前言三種異氰酸酯類物質可引起職業(yè)性哮喘（OA）：甲苯二異氰酸酯（TDI） ，4,4'二苯基甲烷二異氰酸酯（MDI） ，1，6 - 六亞甲基二異氰酸酯（HDI） ，TDI 是最常見的。在發(fā)展中國家 OA 的患

6、病率為 2.9-13％。異氰酸酯誘發(fā)哮喘的致病機制仍然不清楚，尚無可靠的血清學檢測方法。長期隨訪研究指出由于異氰酸酯誘發(fā)哮喘可致永久性的肺功能損害，發(fā)展生物標志物識別易感暴露工人，是必不可少的。此前所報道的 TDI 誘發(fā)哮喘的生物標志物，尚無其他人報告。本文根據不同的機制，包括免疫，遺傳，神經，和蛋白質標記，總結異氰酸酯誘發(fā)哮喘的潛在生物標志物。免疫生物標志物：血清特異性 IgE 和 IgG 抗體。血清特異性 IgE 和 IgG 抗體的

7、 TDI-人血清白蛋白（HSA）結合物被發(fā)現具有診斷價值。關于 TDI-OA 中的發(fā)病機制中的主要的假說是，TDI 作為半抗原，進行親核加成反應。幾組檢測到的血清特異性 IgE 抗體的 TDI-HAS 結合物的血清中的工人以 TDI 進行支氣管激發(fā)陽性占工人的 0 至 50％，這取決于 TDI-HAS 結合物的類型。TDI-HAS 結合物可進行三維變化，從而產生新的抗原性表位。因此，我們使用氣態(tài) TDI-HAS 結合物作為抗原，發(fā)現與傳

8、統(tǒng)類型的靈敏度比較為 44％：17％，如表 1 所示。特異性 IgE 檢測抽血日期與最后一次接觸異氰酸酯值得注意，有報道稱血清特異性 IgE 的靈敏度在異氰酸酯暴露 30 天內最高，導致氣道炎癥，可能是通過神經源性 ROS 26 介導。這些結果表明， NK2R 7853G> A 的多態(tài)性是一個 TDI-OA 的候選生物標志物。然而，這項研究需要更大的樣本。此外，血清VEGF 和 NK2R 的 7853G> A 間接的關系需

9、要進行調查，以確定兩者之間是否有功能的關聯(lián)，這可能會幫助確定這是否可作為一種生物標志物。幾個研究都集中在抗氧化基因標記。Wikman 等表明 N-乙酰轉移酶基因型作為二異氰酸酯哮喘風險的關聯(lián)。他們發(fā)現，慢乙?；?N-乙?；D移酶 1（NAT1）基因型比二異氰酸酯誘發(fā)哮喘的危險性大 2.5 倍。這是首次表明，谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）和 NAT 開始在哮喘相關職業(yè)暴露二異氰酸酯的反應中發(fā)揮著重要作用。瑞典的一項研究表明，應考慮TDI

10、暴露的生物標志物在尿和血漿中的谷胱甘肽-S-轉移酶（GSTP1）基因型。GSTP1 105Val 被認為在 TDI 相關的哮喘中起到一定的保護作用。由于這項研究還沒有其他相關開展，關于這些生物標志物還沒有得出結論。最近，我們未公布的數據表明，β-2 腎上腺素，ADRB2 46A> G，252G> A 和 523C> A SNP 位點和單倍型 1 [TTACGC]、特異性 IgE 抗體 TDI-HAS 化合物與 TDI-

11、OA 存在明顯相關。工人 A> G 多態(tài)性與 AA 基因型的 46 個比 GG 型有著較高的血清特異性 IgE 水平，表明 TDI 暴露工人 ADRB2 基因多態(tài)性可能會影響特定的 IgE 致敏 TDI-HAS 化合物。由于TDI-OA 是一個復雜的過程，ADRB2 基因多態(tài)性與進一步的環(huán)境或遺傳因素可能會增加TDI-OA 易感性，應進一步評估。蛋白標記支氣管肺泡灌洗（BAL）液和血漿蛋白質來源。用蛋白質組學方法對 MDI-OA

12、和肺泡上皮細胞的差異表達蛋白進行了研究，以確定新的血清學標志物的使用。受試者進行 MDI 激發(fā)，留取支氣管肺泡灌洗液用基質輔助激光解吸/電離-飛行時間質譜進行二維電泳選定的蛋白質斑點測定。在 MDI-OA 受試者總共 23 個蛋白點中，鐵蛋白表達明顯下調，而轉鐵蛋白表達上調。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并進行了測定的靈敏度和特異性。MDI-OA和無癥狀暴露工人的差異表達蛋白表明，鐵蛋白和轉鐵蛋白的最佳血清水平分別為 69.8 n

13、g / mL 和 2.5 微克/毫升。兩個參數的靈敏度為 71.4％，特異度為 85.7％（表 2） 。然而，在西班牙進行的最近的一項研究表明，TDI-OA 與健康對照組血清鐵蛋白和轉鐵蛋白水平沒有差異，因此，這些潛在的標記需進一步研究。維生素 D 血清結合蛋白水平（VDBP）可以被用來作為血清學標記，附加功能的研究進行確認。血清細胞因子可能作為 TDI-OA 的生物標記TDI-OA 中的發(fā)病機制中涉及由淋巴細胞，嗜酸性粒細胞，嗜中性粒

14、細胞和支氣管上皮細胞和相關的細胞因子參與的炎癥反應，如髓過氧化物酶（MPO） ，白細胞介素-8（IL-8） 。尤其基質金屬蛋白酶 9（MMP-9） ，組織抑制劑金屬蛋白酶-1（MMP-1）和血管內皮生長因子的增加被認為在氣道炎癥及氣道重塑中發(fā)揮重要作用。最近的研究發(fā)現，MMP-9 促炎性細胞因子，趨化因子和其他蛋白質參與各個方面的炎癥。二異氰酸酯誘發(fā)的哮喘患者的縱向研究表明，吸入類固醇藥物增加了 BAL 水平，MMP-9和 MMP-9/

15、TIMP-1，TH-2 型炎癥呈負相關，提示 MMP-9 的保護作用，要評估這些細胞因子的臨床意義，我們比較了患者血清中細胞因子水平，發(fā)現血清中 MMP-9，IL-8，和血管內皮生長因子有顯著差異，其中，MMP-9 的最突出的細胞因子，具有最高的靈敏度（79.7％）和特異性（80.8％） 。當細胞因子相結合，靈敏度和特異性提高，VEGF，MMP-9 和 IL-8 是最好的，曲線下面積（AUC）為 0.822（95％CI，0.752 0.