Topomer CoMFA及分子對接用于抗艾滋病藥物研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired immune deficiency syndrome，AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種致命性疾病，HIV能夠阻斷細(xì)胞和體液免疫過程，使免疫系統(tǒng)受損，導(dǎo)致人們感染艾滋病。HIV病毒密碼是由逆轉(zhuǎn)錄酶（Reverse transcriptase，RT）、蛋白酶（Protease，PR）和整合酶（Integrase，IN）這3種

2、關(guān)鍵酶來表達(dá)，抗AIDS藥物的研制主要是針對抑制上述重要酶為靶標(biāo)進(jìn)行的。艾滋病病毒存在兩種類型：HIV-1和HIV-2型，而HIV-1以其容易感染影響最為廣泛。本論文通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法（Computer aided drug design，CADD），以定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative structure activity relationship，QSAR）、分子對接和分子設(shè)計(jì)為主要研究手段對抑制劑進(jìn)行研究，為深入理解相

3、關(guān)藥物的作用機(jī)制和抗艾滋病藥物的研發(fā)提供了理論依據(jù)。
　　本文的研究內(nèi)容分為如下幾個(gè)方面：
　　1.采用易位體比較分子場(Topomer comparative molecular field analysis，Topomer CoMFA）方法對24個(gè)二芳基苯胺衍生物進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，建立3D-QSAR模型，所得優(yōu)化模型的非交叉相關(guān)系數(shù)（r2）、交互驗(yàn)證系數(shù)（q2）以及外部驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)（Qext2）分別為0.92

4、8、0.654和0.940，結(jié)果表明該模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。采用分子對接技術(shù)對藥物與受體的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示藥物與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的LYS172、GLU138、LYS101等位點(diǎn)作用明顯。運(yùn)用這些信息進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，獲得了一些具有較高活性新的二芳基苯胺類抗艾滋病藥物，并且將這些分子對接到靶點(diǎn)，分析兩者的結(jié)合模式。
　　2.采用Topomer CoMFA方法研究了52個(gè)吲哚衍生物的三維結(jié)構(gòu)和其生物活性關(guān)系，建立穩(wěn)

5、定性和預(yù)測能力較好的3D-QSAR模型，該模型的非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)（r2）、交互驗(yàn)證系數(shù)（q2）以及外部驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)（Qext2）分別為0.996、0.651和0.764。Topomer CoMFA模型等勢面圖提供了立體場和靜電場可視化圖像，直觀地揭示了這一系列化合物中不同取代基結(jié)構(gòu)對其生物活性的影響。運(yùn)用這些信息進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，在理論上獲得了一些具有較高活性新的吲哚衍生物分子。
　　3.采用Topomer CoMFA方法對64

6、嘧啶衍生物進(jìn)行了3D-QSAR研究，所建模型的非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)（r2）、交互驗(yàn)證系數(shù)（q2）以及外部驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)（Qext2）分別為0.922、0.723和0.935，結(jié)果表明該模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。采用分子對接技術(shù)對藥物與受體的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果表明受體活性口袋中的氨基酸殘基和該類抑制劑小分子產(chǎn)生氫鍵作用。
　　4.采用Topomer CoMFA和全息定量構(gòu)效關(guān)系(Hologram quantitative

7、 structure-activity relationships，HQSAR）兩種方法對48喹啉酮羧酸衍生物衍生物進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究，建立QSAR模型，所得優(yōu)化模型的非交叉相關(guān)系數(shù)（r2）、交互驗(yàn)證系數(shù)（q2）以及外部驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)（Qext2）分別為0.967、0.775、0.915和0.967、0796、0.955。研究結(jié)果表明獲取模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。Topomer CoMFA模型等勢面圖和HQSAR色碼圖揭示了

8、不同的取代基結(jié)構(gòu)對其生物活性的影響。借助分子對接技術(shù)對藥物與受體的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示藥物與HIV-1整合酶的THR80、VAL82、GLY27、ASP29、ARG8等位點(diǎn)作用明顯。
　　5.采用Topomer CoMFA方法對40個(gè)二芳基三嗪類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，建立3D-QSAR模型，所得優(yōu)化模型的非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)（r2）、交互驗(yàn)證系數(shù)（q2）以及外部驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)（Qext2）分別