抗艾滋病藥物齊多夫定、司它夫定與功能分子異硬脂酸合成研究.pdf

1、論文工作分為兩部分：一為抗艾滋病藥物齊多夫定和司他夫定合成工藝研究創(chuàng)新，二為功能分子異硬脂酸的合成研究。 一、抗艾滋病藥物齊多夫定和司他夫定的合成 1、齊多夫定齊多夫定(AZT)是世界上第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病藥物，是目前抗艾滋藥品中最基本的組合成份，也是國(guó)內(nèi)廣泛使用的抗艾滋病藥物。它是一種核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，AZT被細(xì)胞激酶磷酸化成活性胸苷三磷酸，后者對(duì)HIV-RT有高親合力，可抑制

2、其活性，從而阻止HIV的復(fù)制。 關(guān)于AZT的合成報(bào)道已經(jīng)很多，不過(guò)多數(shù)路線長(zhǎng)，成本高。其中大多數(shù)路線采用價(jià)格較高的三苯甲基氯硅烷，所引入的三苯甲醇?xì)埩羧允呛茈y解決的問(wèn)題。 本文以常用的特戊酰氯為保護(hù)基，以β-胸苷為原料，經(jīng)過(guò)特戊酰化、甲磺?；?，再在堿性條件下關(guān)環(huán)一步完成氧橋物關(guān)鍵中間體的制備，解決了上述缺點(diǎn)。并且本文使用特戊酰氯相比之下原料成本低，操作步驟不經(jīng)過(guò)中間提純避免了處理的損失，將該步收率由75﹪提高到83﹪。

3、 其后疊氮步驟采用氯化鋰與疊氮化鈉反應(yīng)先得到疊氮化鋰，然后再參與反應(yīng)，這樣降低了反應(yīng)溫度，避免了高溫下疊氮化鈉爆炸的危險(xiǎn)，并且后處理步驟不經(jīng)過(guò)提純減少了損失，利于工業(yè)操作。另外，在脫保護(hù)步驟中，采用水共沸法除特戊酸，鹽酸中和和溶劑提取的方法脫鹽，取代了廣泛使用的離子交換樹(shù)脂處理的方式，節(jié)約了成本。 本文成功發(fā)展了一條步驟新、成本低、操作簡(jiǎn)單、收率理想的齊多夫定合成路線。目前此路線合成方法國(guó)內(nèi)還未見(jiàn)報(bào)道。 2、司他夫

4、定 司他夫定由美國(guó)Bristol-Mayers Squibb公司研發(fā)，屬核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，也是我國(guó)首批上市的抗艾藥物之一。由于毒副作用要小于AZT，并且可用于AZT耐受患者的治療，也已成為艾滋病配方的重要組成部分。 目前司他夫定也已允許在中國(guó)生產(chǎn)，本文以胸苷為原料，經(jīng)過(guò)甲磺酰化高產(chǎn)率得到二甲磺?；虚g體。然后在堿性條件下脫去甲磺?；ㄟ^(guò)控制LiOH的滴加方式控制pH值，氧橋一步的收率由67﹪提高到75.3﹪，然后選

5、擇在叔丁醇、KOH條件代替叔丁醇、DMSO體系，并且不用高溫脫除DMSO，避免了糖苷鍵斷裂的副反應(yīng)。生成司它夫定的粗品，本文尋找了合適的重結(jié)晶溶劑成功提純了司他夫定，總收率57.2﹪較過(guò)去52.3﹪略有提高。本文實(shí)現(xiàn)了一條步驟簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、工業(yè)可行的制備司他夫定路線。 二、異硬脂酸的合成異硬脂酸是硬脂酸的異構(gòu)體，一種支鏈結(jié)構(gòu)的18碳酸。異硬脂酸的溶解度、表面積需要和透濕性要高于直鏈的硬脂酸。支鏈結(jié)構(gòu)造成凍點(diǎn)較低，在常溫下也呈液態(tài)。

6、又由于異硬脂酸結(jié)構(gòu)中不含有不飽和雙鍵，所以較之油酸具有良好的氧化穩(wěn)定性。 由于具有以上優(yōu)點(diǎn)，異硬脂酸主要用做化妝品原料，也用做潤(rùn)滑油、紡織、涂料以及各種酯類(lèi)衍生物的原料，使用異硬脂酸及其衍生物的產(chǎn)品與油酸和硬脂酸的產(chǎn)品相比有更加優(yōu)異的性能。 目前異硬脂酸的制備國(guó)內(nèi)還未見(jiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的需求基本通過(guò)進(jìn)口滿足。所以其合成具有重要的意義。本文以油酸為原料，使用具有微孔結(jié)構(gòu)的催化劑如沸石分子篩等，在250～275℃下實(shí)現(xiàn)異構(gòu)化，