恩替卡韋新型片劑的工藝研究和評(píng)價(jià).pdf

1、乙型病毒性肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前最為廣泛流行、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。目前在中國(guó)上市的、最流行的核苷類抗乙肝藥物只有四種:拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋。依據(jù)療效及耐藥性結(jié)果，恩替卡韋(Entecavir)是目前國(guó)內(nèi)上市的抗乙肝的最佳藥物。國(guó)內(nèi)外目前上市的恩替卡韋制物制劑具有以下缺陷:(1)食物對(duì)該藥有一定的影響，為了最佳療效，需要空腹服用，故有患者依從性問(wèn)題;(2)恩替卡韋屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的第

2、三類藥物（高溶解度，低滲透率），低滲透率限制了其生物利用度。因此，本課題所要開發(fā)的新型恩替卡韋藥物制劑通過(guò)提高恩替卡韋的滲透率，克服食物影響，將有更高患者依從性以及更低的毒副作用。
　　本實(shí)驗(yàn)恩替卡韋新型片劑的主要研發(fā)內(nèi)容由以下三個(gè)部分組成:
　　1、新型恩替卡韋制劑的配伍及中試工藝研究
　　首先開展了對(duì)前期所篩選的滲透增強(qiáng)劑Pluronic P85和Labrasol與恩替卡韋及其它制劑輔料進(jìn)行雙組份和包括初始制劑配方

3、的多組份處方前配伍研究。配伍研究中所用的主要輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘合劑等，以確保所選用的輔料對(duì)最終片劑的加工成型、外觀、穩(wěn)定性、有效性及安全性等沒(méi)有不良影響。最后以顆粒休止角、顆粒松密度、片劑硬度、崩解時(shí)間和片劑外觀為評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)確定中試配方和工藝。最終確定的中試制劑配方成分為稀釋劑乳糖(16-18％)、微晶纖維素(70％)、聚維酮(3％)、硬脂酸鎂(0.5％)、聚維酮K30(5％)、滲透增強(qiáng)劑Labrasol/普郎尼

4、克85(4.5％)。中試放大研究將新型恩替卡韋制劑規(guī)模提高到了10000片，并仔細(xì)研究了中試生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)了三個(gè)10000片的批次，中試放大試驗(yàn)結(jié)果表明所開發(fā)的中試配方和工藝穩(wěn)定，有利于工業(yè)化生產(chǎn)放大。
　　2、新型恩替卡韋制劑的藥物分析研究
　　質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學(xué)基礎(chǔ)。為對(duì)本項(xiàng)目研發(fā)所得的新型恩替卡韋制劑進(jìn)行質(zhì)量研究，我們針對(duì)所優(yōu)化的中試制劑建立了含量測(cè)定、穩(wěn)定性檢查及溶出度測(cè)定等定性和定

5、量分析方法，并對(duì)所采用的分析方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，為相應(yīng)的國(guó)內(nèi)外恩替卡韋制劑最終藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供支持。藥物分析方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)對(duì)所建立分析方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確度、精密度、回收率、檢測(cè)限、定量限、耐用性進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)考察，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明所建立的“恩替卡韋片劑劑量和降解產(chǎn)物測(cè)定HPLC方法學(xué)”、“恩替卡韋片劑溶出度測(cè)定HPLC方法學(xué)”達(dá)到了國(guó)家“化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則”的要求，可以滿足新型恩替卡韋片劑質(zhì)量

6、評(píng)價(jià)研究的需要。使用新開發(fā)的“恩替卡韋片劑劑量和降解產(chǎn)物測(cè)定HPLC方法學(xué)”、“恩替卡韋片劑溶出度測(cè)定HPLC方法學(xué)”以及《中國(guó)藥典》的片劑檢測(cè)方法學(xué)對(duì)批次號(hào)為3個(gè)中試批次140303-1、140303-2、140303-3的恩替卡韋新型片劑進(jìn)行了分析測(cè)定，其批次分析結(jié)果表明恩替卡韋新型片劑符合初步建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　3、新型恩替卡韋制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究
　　該部分研究建立了測(cè)定大鼠血漿中恩替卡韋含量的LC-MS/MS

7、生物分析方法，并對(duì)所建立生物分析方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確度和精密度、提取回收率、穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)考察，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明所建立的恩替卡韋生物分析方法學(xué)達(dá)到了國(guó)家非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中有關(guān)生物分析方法學(xué)驗(yàn)證的要求，可以滿足恩替卡韋在大鼠體內(nèi)藥代學(xué)研究的需要。新型恩替卡韋制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究將新型恩替卡韋制劑與參比制劑原研藥博路定片（己上市恩替卡韋（博路定）片，中美上海施貴寶制藥有限工司產(chǎn)品）進(jìn)行了比較評(píng)價(jià)，試驗(yàn)結(jié)

8、果表明新型恩替卡韋制劑明顯優(yōu)于原研藥博路定片，新型恩替卡韋制劑的生物利用度(AUC)比博路定片提高了46.1％，并且將半衰期(t1/2)延長(zhǎng)了67.1％。這些數(shù)據(jù)表明與原研藥博路定片不同的是食物沒(méi)有降低新型恩替卡韋片的生物利用度，因此，新研發(fā)的新型恩替卡韋制劑提高了療效，有效地克服了原研藥博路定片的食物影響
　　綜上所述，本課題通過(guò)恩替卡韋滲透增強(qiáng)劑與恩替卡韋的處方前配伍及中試制劑的研究、中試制劑藥物分析學(xué)評(píng)價(jià)、恩替卡韋制劑的藥代