2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、體內(nèi)藥物分析體內(nèi)藥物分析是通過(guò)分析的手段了解藥物在體內(nèi)(包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等機(jī)體)數(shù)量與質(zhì)量的變化,獲得各種藥物代謝動(dòng)力學(xué)的各種參數(shù)和轉(zhuǎn)變、代謝的方式、途徑等信息。從而有助于藥物生產(chǎn)、實(shí)驗(yàn)、研究、臨床等各個(gè)方面對(duì)所研究的藥物作出估計(jì)與評(píng)價(jià),以及對(duì)藥物的改進(jìn)和發(fā)展作出貢獻(xiàn)。 體內(nèi)藥物分析任務(wù)和對(duì)象的特點(diǎn):1、被測(cè)定的藥物和代謝物的濃度或活性極低;2、樣品中存在各種直接或間接影響測(cè)定結(jié)果的物質(zhì),大多需要分離和凈化;3、樣品量少,尤其是連續(xù)測(cè)定時(shí),

2、很難再度獲得完全相同的樣品;4、工作量較大,隨著工作的深入開(kāi)展,會(huì)成倍地甚或按指數(shù)級(jí)數(shù)增加;5、往往要求很快地提供結(jié)果,尤其在毒物檢測(cè)工作中;6、實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有多種檢測(cè)手段,可進(jìn)行多項(xiàng)分析工作;7、測(cè)定數(shù)據(jù)的處理和闡明有時(shí)不太容易。 樣品的種類(lèi)、采集和儲(chǔ)存一、樣品的種類(lèi)和選取原則:(一)血樣:血漿(plasma)和血清(serum)是體內(nèi)藥物分析最常采用的樣本,其中選用最多的是血漿。因血漿中的藥濃可反映藥物在體內(nèi)(靶器管)的狀況。而且血漿中

3、藥物濃度的數(shù)據(jù)報(bào)道較多,可供借鑒。血漿是全血(whole blood)在加肝素、枸櫞酸、草酸鹽等抗凝劑的全血經(jīng)離心后分取,量約為全血的一半。血清則是在血液中纖維蛋白元等影響下,引起析出血塊,離心取得。血塊凝結(jié)時(shí)往往易造成藥物吸附損失。全血也應(yīng)加入抗凝劑混勻,以防凝血。對(duì)大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)血漿濃度與紅細(xì)胞中的濃度成正比,所以測(cè)定全血也不能提供更多的數(shù)據(jù),而全血的凈化較血漿與血清麻煩,尤其是溶血后,血色素等可能會(huì)給測(cè)定帶來(lái)影響。但是一些可與紅血

4、球結(jié)合或藥物在血漿和血球的分配比率因不同病人而異的情況下,則宜采用全血。血樣采取量會(huì)受到一定的限制,血樣取樣時(shí)間間隔問(wèn)題也常隨測(cè)定目的不同而異。目前大都是測(cè)定原型藥物總量。當(dāng)藥物與血清蛋白結(jié)合率穩(wěn)定時(shí),血藥總濃度可以有效表示游離藥物的濃度。但對(duì)低蛋白癥或尿毒癥患者,藥物結(jié)合率降低,則在通常安全有效的血藥總濃度中,游離型藥物濃度可顯著增加。(二)尿樣(urine):尿樣測(cè)定主要用于藥物劑量回收研究、藥物腎清除率和生物利用度等研究,以及測(cè)定

5、代謝物類(lèi)型等。體內(nèi)藥物清除主要是通過(guò)尿液排出,藥物可以原型(母體藥物)或代謝物及其綴合物形式排出。尿液藥物濃度較高,收集量可以很大,但尿液濃度通常變化較大,所以宜測(cè)定一定時(shí)間內(nèi)尿中藥物的總量(如 8、12、24 小時(shí)內(nèi)的累計(jì)量) ,需記錄排出尿液體積及尿藥濃度。尿藥濃度改變不直接反映血藥濃度,受試者腎功能將影響藥物的排泄。尿中藥物大多呈綴合狀態(tài),測(cè)定前要將綴合的藥物游離。此外,采集尿液不可能在較短時(shí)間內(nèi)多次取樣,排尿時(shí)間較難掌握(尤其是

6、嬰兒) ,同時(shí)也具有不易采集完全的缺點(diǎn)。(三)唾液(saliva):唾液中的藥物濃度通常與血漿濃度相關(guān)。樣品易得,取樣無(wú)損害,尤易為兒童接收。有些可從藥物唾液濃度推定血漿中游離藥物濃度。但有些蛋白結(jié)合率較高的藥物在唾液中的濃度比血漿濃度低得多,需高靈敏度的方法才能檢測(cè)。唾液 pH 值6.9±0.5,每日分泌量 1~1.5L,含有的主要電解質(zhì)有 Na+、K+、Cl-、HCO3-等,主要有機(jī)成分是粘液質(zhì)和淀粉酶。采樣一般是在漱口后

7、 15 分鐘,收集口內(nèi)自然流出或經(jīng)舌在口內(nèi)攪動(dòng)后流出的混合唾液(吸管內(nèi)吸附的少量唾液用稀釋液洗出) ,用 2000~3000rpm 離心 15分鐘,小心吸取上清液,進(jìn)一步分離、凈化。也可采用物理(嚼石蠟片、小塊聚四氟乙烯情況下將試管平置于振蕩器內(nèi)振蕩,振蕩時(shí)間與強(qiáng)度視情況而定??刹捎靡浴八幬镛D(zhuǎn)入溶劑中量”與“混合時(shí)間”作圖法,選取理想和符合實(shí)際的提取方式和時(shí)間。(四)提取溶劑的蒸發(fā):提取液常為數(shù) ml,往往不能直接供 GC 或 HPLC

8、 測(cè)定,需采取濃集辦法,常用真空蒸發(fā)(注意暴沸)或吹氮?dú)饬魇谷軇]散。四、固相分離:以固相分離方法進(jìn)行樣品預(yù)處理,從水相中分離出所需測(cè)定的組份,通常以柱分離方式進(jìn)行操作,故有時(shí)這種方法又稱(chēng)為固相提取柱(Solid-phase extraction column)法。這類(lèi)柱分兩類(lèi):一種是阻留全部樣品在柱上;一種則僅阻留藥物及其相關(guān)物質(zhì)。常用于填充柱的固相分離物質(zhì)有氧化鋁、活性碳、硅藻土、離子交換樹(shù)脂及非離子型的樹(shù)脂及凝膠等。在第一類(lèi)柱中,

9、常使用親水性裝填物,如硅藻土,可捕集全部樣品。樣品全部吸附在固相顆粒表面,形成一薄層,即使樣品中含水也能如此。采用一種與水不相混溶的有機(jī)溶劑如氯乙烷傾入柱中,即可洗提藥物。第二類(lèi)柱則較有選擇性,可裝填疏水物或離子交換樹(shù)脂,對(duì)藥物及其相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行滯留。常用的疏水物有活性碳、聚苯乙烯或 C18 化學(xué)鍵合硅膠。這種疏水柱可從樣品中吸附親脂性藥物,然后用有機(jī)溶劑將藥物洗提分離。離子交換柱適用于高極性、可電離的藥物。五、利用分子大小進(jìn)行分離—供血

10、漿中游離藥物的測(cè)定:采用超速離心、平衡透析、限外過(guò)濾(超濾)以及凝膠過(guò)濾方法等。以上方法也可用于藥物蛋白結(jié)合率的測(cè)定。六、導(dǎo)致待測(cè)物損失的因素:(一)吸附:玻璃表面或橡膠塞會(huì)吸附藥物,特別是脂肪胺類(lèi)及含硫化合物??刹捎霉柰榛瘻p少玻璃表面的吸附性,非極性提取溶劑中加入少量極性溶劑可減少器皿對(duì)藥物的吸附。 血樣中紅血球和纖維蛋白元凝塊的形成,常能引起待測(cè)物的共沉淀。所以宜將全血樣品加入緩沖液后再行提取。這樣血球散開(kāi),藥物可從血球表面解

11、吸,以減少共沉淀的損失。緩沖液的一定離子強(qiáng)度,可蛋白質(zhì)變性時(shí)形成疏松的絮狀物,這樣可減少藥物的物理性滯留和共沉淀的損失。(二)化學(xué)降解:藥物的化學(xué)和生物學(xué)不穩(wěn)定性常引起化學(xué)分解;光化學(xué)及熱穩(wěn)定性(尤其在凈化步驟中強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的中和所產(chǎn)生的熱)引起的損失,也應(yīng)加注意。應(yīng)盡量采用溫和條件制備樣品,經(jīng)免引起藥物的部分分解、開(kāi)環(huán)等情況發(fā)生,有的藥物尚需避光操作。(三)衍生化反應(yīng):由于不完全反應(yīng),待測(cè)藥物僅部分轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物或形成副產(chǎn)物。有時(shí)在蒸

12、發(fā)除去過(guò)量衍生化試劑時(shí),使得衍生物與溶劑形成共沸混合物而導(dǎo)致?lián)p失。(四)絡(luò)合:某些藥物會(huì)與重金屬離子絡(luò)合或與內(nèi)源必性大分子相互作用,這種情況雖較少遇到,但往往是某些樣品制備中藥物損失的一個(gè)因素。(五)蒸發(fā):有的是藥物本身的揮發(fā)性(如苯丙胺)或因蒸發(fā)所得殘?jiān)茨芡耆苡谒拥男◇w積溶劑中;或因減壓濃縮引起溶液暴沸而導(dǎo)致?lián)p失;或在吹氮過(guò)程中使藥物以氣溶膠形式逸出。七、樣品沾污:(一)增塑劑(Plasticizers):測(cè)定發(fā)現(xiàn)某些塑料血樣采

13、集管含有 3-(2-丁羥乙基)磷酸酯等,可使溶劑提取步驟中藥物分配系數(shù)變化、方法變異系數(shù)增大(從 5%增至20%) 。(二)脂肪酸及酯類(lèi):血樣中濃度約為 350μg/ml(10-3mol/L) ,較待測(cè)藥物高 102~103 倍以上,易被提入。常出現(xiàn)在色譜圖中。(三)溶劑中雜質(zhì):由于溶劑體積其它試劑為大,即使原來(lái)雜質(zhì)濃度較低,濃集時(shí)或通過(guò)色譜柱時(shí),濃度顯著增大而干擾測(cè)定。更嚴(yán)重的是干擾物在每批溶劑或試劑中有所不同,而影響不同實(shí)驗(yàn)室間、各

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