鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的制備與質(zhì)量研究.pdf

1、鹽酸氨基葡萄糖是從天然的甲殼質(zhì)中提取而來(lái)，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示鹽酸氨基葡萄糖不僅可以改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀，還能有效控制病情的發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的劑型只有片劑、膠囊和顆粒，由于口服給藥使得藥物被血液運(yùn)送至全身而降低了關(guān)節(jié)軟骨中的藥物濃度。為提高鹽酸氨基葡萄糖在炎性骨關(guān)節(jié)的藥物濃度，本文設(shè)計(jì)了具有局部給藥濃度高、滲透吸收良好的巴布劑劑型，并對(duì)鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的配方、制備工藝、質(zhì)量研究進(jìn)行了以下工作：
　　1.建立了鹽酸氨基葡萄糖在體

2、外分析的方法。根據(jù)美國(guó)藥典USP36-NF31，采用HPLC法對(duì)鹽酸氨基葡萄糖的含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明鹽酸氨基葡萄糖的濃度在2.52μg·mL-1~503.50μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其回歸方程為A=0.7637C+1.0871（R2=0.9998）；鹽酸氨基葡萄糖的定量限和檢測(cè)限分別為2μg·mL-1和0.6μg·mL-1；回收率實(shí)驗(yàn)的RSD為1.59％，穩(wěn)定性和日內(nèi)、日間精密度均符合要求。
　　2.考察了鹽酸氨基葡萄

3、糖的油水分配性能。利用0.9%生理鹽水、純化水和磷酸鹽緩沖液作溶媒，考察了鹽酸氨基葡萄糖的溶解度，確定最佳溶媒為純化水；測(cè)得鹽酸氨基葡萄糖的油水分配系數(shù)為0.0123，LogP值為-1.91，結(jié)果表明，鹽酸氨基葡萄糖具有極強(qiáng)的親水性，需要采取適當(dāng)促滲方式提高鹽酸氨基葡萄糖的經(jīng)皮吸收。
　　3.確定了鹽酸氨基葡萄糖的促滲劑。利用Franze擴(kuò)散池作模擬藥物擴(kuò)散系統(tǒng)，以小鼠皮作為滲透膜對(duì)氮酮、二甲基亞砜和1,2-丙二醇進(jìn)行篩選，結(jié)果表

4、明氮酮對(duì)鹽酸氨基葡萄糖的促滲效果良好。
　　4.進(jìn)行了鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的處方篩選。選用NP-700（聚丙烯酸的部分中和物）作為骨架材料，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以初黏力、持黏力、綜合感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)確定了各基質(zhì)的最佳用量為：NP-7001.2 g、羧甲基纖維素鈉0.15 g、甘羥基鋁0.2 g、甘油10 g。并以鹽酸氨基葡萄糖單位面積的滲透速率為指標(biāo)，確定了氮酮的用量為1 g，鹽酸氨基葡萄糖的用量為150 mg，最終

5、擬定鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的處方為（按照制得1000 g膏體計(jì)）：鹽酸氨基葡萄糖3.46 g、NP-70027.63 g、羧甲基纖維素鈉3.45 g、Plasdone K90（聚乙烯吡咯烷酮）9.21 g、甘羥基鋁4.60 g、EDTA-2Na1.15 g、甘油230.26 g、氮酮23.03 g、酒石酸3.45 g、吐溫802.30 g、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.69 g、水690.77 g。
　　5.確定了鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的制備工

6、藝。以膏體的剝離強(qiáng)度為指標(biāo)，考察了羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮加入水相還是油相、水相和油相的加入順序以及膏體的攪拌速度和攪拌時(shí)間對(duì)鹽酸氨基葡萄糖巴布劑成型性的影響。最終確定其工藝過(guò)程為：將氮酮、對(duì)羥基苯甲酸乙酯加入甘油中，再依次加入NP-700、甘羥基鋁和吐溫80，混合均勻，作為油相；將EDTA-2Na溶于蒸餾水，待溶解后依次加入Plasdone K90、羧甲基纖維素鈉，作為水相1；將酒石酸和鹽酸氨基葡萄糖溶于蒸餾水，作為水相2，待水

7、相1和水相2分別溶解后充分混合再倒入油相攪拌，其攪拌速度為20 r/min、時(shí)間為4 min。將制得的膏體在常溫下經(jīng)涂布機(jī)涂布，設(shè)置涂布速度為10 mm/s，膏體厚度為1.5 mm，即制得鹽酸氨基葡萄糖巴布劑：10 cm×15 cm/30 g膏體：鹽酸氨基葡萄糖100 mg。
　　6.進(jìn)行了鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的質(zhì)量研究。對(duì)鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的鑒別方法進(jìn)行了探究，檢查了鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的含膏量、賦形性、黏附性和重量差異。采用

8、鹽酸氨基葡萄糖含量測(cè)定方法對(duì)鹽酸氨基葡萄糖巴布劑進(jìn)行驗(yàn)證，專屬性實(shí)驗(yàn)表明輔料對(duì)鹽酸氨基葡萄糖的測(cè)量無(wú)影響；對(duì)鹽酸氨基葡萄糖進(jìn)行低、中、高濃度的回收率試驗(yàn)，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.11%；測(cè)得鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的平均含量為104.14 mg/貼，平均標(biāo)示含量為104.14%。以鹽酸氨基葡萄糖的滲透速率為指標(biāo)，考察了鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的體外透皮行為：12 h內(nèi)鹽酸氨基葡萄糖的累積滲透量為84.59 mg，占總量的84.59%。滲透速率方程為

9、y=47.115t+36.433（R2=0.9753），符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)。通過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)：在25 ℃±2 ℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置3個(gè)月以及加速試驗(yàn)：在40 ℃±2 ℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置1個(gè)月，以初黏力、持黏力和鹽酸氨基葡萄糖含量為指標(biāo)，考察了鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，鹽酸氨基葡萄糖巴布劑穩(wěn)定性良好。
　　7.擬定了鹽酸氨基葡萄糖巴布劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄對(duì)制劑的