外用藥物微膠囊的制備及其應用

1、 學術天地 MA T E R I A L SA N DE Q U I P ME N T · 材 制設 備外用藥物微膠囊的制備及其應用 范 光龍 ( 煙 臺市北海 醫(yī)院，張 華 山東 煙 臺 2 6 5 7 0 )【 摘 要 】由于外用藥物 的膠 囊化 可降低 藥物的毒 副作用 ，能夠較好地 包埋 易揮發(fā) 、流失的物質 ，提高 藥物的穩(wěn)定性 ，并具備 良好 的組 織靶 向性和 生物 降解性能 ，因而被廣泛用于控釋給藥 系統(tǒng)的研

2、 究。文章 綜述 了外用藥物微膠 囊的幾種 常見制備方法和外用 藥物微膠囊的性能評價 法，并討論 了其在 藥物纖維 中的應用現狀與發(fā)展 趨勢?！?關鍵詞 】 微膠 囊 制備 表 征 藥物纖維 應 用Pr e pa r a t i o na n da p pl i c a t i o no nmi c r O e n c a p s u l a t i O no fd r u g sf o re x t e r n a lu s eFa

3、nGu a n gl o n gZh a n gHuaS c h o o lo fS c i e n c e ， T i a n j i nP o l y t e c h n i cU n i v e r s i t y【 A b s t r a c t 】 T h ee n c a p s u l a t i o no fd r u g sf o re x t e r n a lu s ew a sw i d e l yu s e d

4、i nc o n t r o lr e l e a s ed r u gd e l i v e r ys y s t e m sf ori tc a nr e d u c et h et o x i c i t yo fd r u g sa n db ea b l et ob e t t e re mb e d d e dt h ema t e r i a lw h i c hwa sv o l a t i l ea n d&a

5、 me da w a ye a s i l y , i ts t i l lc o u l di mp r o v et h es t a b i l i t y o f d r ug sa n dma k et he m h a v eawe l lt i s s u et a r g e t i n gp r o p e r t i e sa n db i o d e g r a d a t i o n ． T h i sa r

6、t i c l es u mma r i z e ds e v e r a lc o mmo np r e p a r a t i o nm e t h o df ort h ee n c a p s u l a t i o no f d r u g sf o re x t e r n a lu s ea n dt hem e t h o df o ri t sp e r f o r m a n c ee v a l u a t i o

7、 n， a n dd i s c u s s e di t sp r e s e n ta p pl i c a t i o ni nt hed r u gf ib e ra n dt h et re n d．【 K e yw o r d s】 m i c r o c a p s u l ep r e p a r a t i o nt o k e nd r u gf i b e ra p p l i c a t i o n近年來 ，國

8、內外在研發(fā)可用于體外給藥的系統(tǒng)方面做出很 大努力 。微膠囊是一種可通過成膜物質將一定物質包埋起來，形 成特定幾何結構的微型容器 ，從而與外界空間隔離開來，直徑一 般 為 1um一 10 0 01 2m L 1。通 過微 膠 囊將 外 用 藥物 包 埋并 應 用于 貼劑 或可 降解 纖維 中 ，可以緩 慢釋 放藥 物 ，通過 透皮 吸收 進入 體 內。不僅繼承了傳統(tǒng)外用藥的長效特點 ，同時使其具備了更加方 便 、安全 等特 點 ，對于

9、 改善 患者用 藥具 有重 要意 義 。微膠囊制備始于2 O 世- ~ B 5 0 年代 ，制備方法主要可分為物理 法 、化學 法 、物理 化學 法三 大類 。應用 范 圍也從 最初 的藥 物包 裹 和無 碳復 寫紙 擴展 到 醫(yī)藥 、食 品、農藥 、飼 料 、油墨 、粘 合劑 、化妝品、洗滌劑 、感光材料 、紡織等行業(yè) J 。伴隨著技術的發(fā) 展 ，微膠 囊 已廣泛 成熟 地應用 于藥 物控 制釋 放藥物 包 覆等 方面 。目前已有多

10、種微膠囊藥物問世。外用藥物的微膠囊化可降低藥物 的毒 副作 用 ，提高 藥物穩(wěn) 定性 ，并 使之 具有 良好 的組 織靶 向性 。若選 用適 宜的 壁材 還可 使藥物 具有 迫使 釋放 作用 。目前部 分中 藥 以及西藥都已經實現了微膠囊化 ，如維生素C、布洛芬 、薄荷醇 等L 1J 。應 用途 徑也 十 分廣 泛 ，除了 口服 外 ，也 可與纖 維 制造 工藝 相結 合用 于藥 物體 外緩 釋 。1 外用藥物微膠囊制作方法 外 用藥

11、物 微 膠囊 的包 裹 材 料 也是 高 分 子材 料 。因 此 ，大部 分 微 膠囊 方 法 同 樣適 用 于 藥物 微 膠 囊 的 制備 。其 制 備方 法 有 以 下 幾種 。1 ． 1噴霧干燥法 在微膠囊技術中，噴霧干燥法應用最廣泛且實用 l 生最強。噴 霧干燥制備微膠囊主要分為制備穩(wěn)定乳液及對乳液噴霧、干燥兩 個工藝過程。乳液穩(wěn)定 不好，噴霧干燥過程易出現破乳現象 ，作者 簡介 范光龍 ，男 ，碩士研究生 ，山東省煙臺龍 口

12、市煙 臺市北海 醫(yī)院設備科。使產 品包埋率下 降 ，反之干燥 方法不 適也不能形成 期望的 產品r。Wa n 等[ 3 j 采用噴霧干燥法制備了茶堿的羥丙基甲基纖維素微 囊 ，并研 究了 噴嘴 大小 、進風 溫度 、氣流 速度等 因 素對微 膠囊 的 影 響 。發(fā) 現減 少噴 嘴 口徑 ，提 高進 風 溫度 加大氣 流 流速會 增加 微 囊 的流動 性 ，但進樣 速度 太快 ，不 利 于霧化 且影 響微 囊外 觀 。Kr i s t m

13、U n d s d o t t i r 等[ 4J 以聚丙烯 酸樹 脂Eu d r a g i t ． RS、E u d r a g i t ． R L 為壁材 ，甲苯為溶劑，經噴霧干燥制得鹽酸地西泮 微 囊 ，其 粒 徑分 布 較 窄 ，均 在 1Oum以下 ，RL 釋 藥 速 率 I ： t ； R S大 ，可 能 因為 RL 滲 透性 大 ，加 大 藥物 比 例 ，微 膠囊 表 面未 包 入 藥物 增 多 ，使 其 釋 藥有 明

14、顯 的突 釋 效應 。W a n _ 3等 制 備 HP MC茶堿微膠囊時發(fā)現增塑劑 ( 3 一 乙基檸檬酸 、聚乙烯醇 、丙乙醇 和甘油 ) 可影響微膠囊的流動性和藥物的晶型 ，由于它影響了進 樣液粘度和PH 值進而影響了所制得的微膠囊釋藥特性 。相 比其它 的物 理化學 方法 ， 該 方 法制得 微膠 囊藥 物釋 放速 率 過快 。1 _ 2超 臨界流 體法 傳統(tǒng) 微粒 生產 技術普 遍采 用有 機 溶劑 溶解壁 材 ，且大 多數

15、有 機溶 劑是 有毒 的 ，可能導 致 蛋 白或 生 物活 性物質 的 變性 。超臨 界 流體 ( 特別是超臨界Co， ) 去除有機溶劑的包埋技術具有非常好 的前景。該技術以廣泛引用到包埋熱敏性物料中，應用于食品及 醫(yī)藥 領域 中 。超 臨界 流體 快 速膨 脹 ( RESS)法 、氣 體抗 溶 劑結 晶 (GAS)法 、超 臨界 抗溶 劑 (S AS )法 和 氣體 飽和 溶 液 ( P GS S) 法是超臨界流體技術制備微膠囊的主

16、要方法 。降低藥物 顆粒尺寸 ，可提高系統(tǒng) 藥效 ，RESS 法制 得的 微膠囊囊壁厚度 在10 0 n m到單分子層 之間 ，法 國Ce n t r e ． d eMi c r o e n c a D s u I a t i o ni nAn g e r s ~ L I ] 已經 開 發(fā) 了包 埋 維生 素 ^ ? ●n1ED A r 、Al hi ~ - ~ - l作為溶劑 ，使藥物盡量溶出而壁材不溶出以測定藥物的合量 。2 ． 3

17、藥物 的溶 出速率 藥 物的 溶 出速率 直接反 映 藥物 的緩 釋控釋 性能 。影 響藥 物溶 出速率的因素很多 ，如微膠囊的大小、囊壁厚度 、藥物的含量、囊壁的孔隙率等 。藥物溶 出速率的測定可根據藥典¨ 9 _ 規(guī)定的方 法測定 ，如 轉籃 法 、杯法 等 。2 ． 4藥 物包 封 率 外用藥物微膠囊的包封率qw，是指微膠囊 內的藥物含量 W 包 和 投 料 總量 W 總 的 質 量百 分 比 ，可 直 接 反 應制 備

18、 工 藝 的 優(yōu) 劣 。主要采用兩種方法，一種是以微粒中藥物的總重量對制備時 投入的藥物總量的重量百分比 ( w／ w )；另一種是制劑實際測得 藥物的百分含量 ( ％ ) 與制備時藥物加入百分含量的百分比。前 者是重量與重量的比值，除了考察藥物被包封的效率外 ，還考慮 到制 備 工藝 的收 率 。后者 不考慮 收 率是 多少 ，僅考 察藥 物被 微囊 化 工藝 包封 的效 率 。3外用藥物微膠囊在藥物纖維中的應用 藥物纖維是一系列包含

19、有藥物成分的醫(yī)用纖維 ，當將其紡制 成 內衣 和織 物 附于人 體局 部位 置時 ，藥物 能通 過織 物和 人體 的 接 觸摩擦 ，或者汗水溶浸，實現透皮吸收而發(fā)揮藥效 。因此被廣泛 應用 于 生物 醫(yī)學 領域 ，可 看作 是一 種新 藥物劑 型 。傳統(tǒng) 藥物 纖 維 的制 造 方法 包括 以下 幾種 。3 ． 1 微 膠囊 結 合纖維 法 將外 用 藥物微 膠囊 與纖 維相 結 合的方 法開 發(fā)藥 物纖 維 ，穿著 時 微膠 囊經 摩

20、 擦或 透壁 緩釋 而釋 放 藥效 ；以維生 素 E 等 藥物 成 分 為芯 ，以明膠、乙基纖維素等作為壁殼 ，制成藥物微膠囊 ，加入 紡絲液中 ，最終使膠囊結合于成纖材料內部 ，可制成藥物功能性 纖維 。據報 道 ，日本 科學 家將 中藥 艾蒿提 取物 制成 微膠 囊 ，然后 處理可固著在織物上 ，這種織物具有保濕 、抗菌、防臭等功效。3 ． 2改 性浸 藥法 這一技術 由改性、浸藥兩個工藝來完成。改性一般分為物理 改性和化學改性 。

21、物理改性不改變纖維基材成分 ，通過拉伸形成 微- ~- 7 ： D 隙 ，使纖維表面形成多微孔結構 ，有利于藥物吸附；亦可 向紡 絲 液 中加入 低熔 點油 性物質 紡 出共混 纖維 ，能 夠 吸入溶 于油 溶性 液 體的 藥物 ?；?學改性 則是 在 成纖聚 合物 中 引入具 有反 應基 的 官能 團如 羧基 、磺 酸陰 離子 、季 銨陽離 子等 ，將 纖維 浸入 合藥 物組分的溶液中，官能團能夠與之結合 ，使纖維含有藥物功能的 組

22、分[ 2 1 ] 。33接 枝法 把藥 物功 能基 團接 入纖維 這種 方 法屬于 化學 結合 ，具 有 很強 的結合 力 。前蘇 聯(lián)曾 開發(fā) 麻 醉纖 維 ，采用 聚乙 烯醇 纖維接 枝 離子型 麻醉 藥劑 ，產 品 已獲 準 在頜面科手術中使用 。另外在成纖高聚物上接枝其他化合物如環(huán) 糊 精等 分 子 構成 支鏈 結 構 ，可 以提 高 纖維 載藥 能 力 。萬 軍 民 等在堿性介質條件下制備了接枝環(huán)糊精預聚體的功能性纖維 素 ，包

23、 合了 藥物 組分 ，具 備 良好 的 藥物穩(wěn) 定性 和釋 放性 能 。3 ． 4共 混法 將藥 物摻 入纖 維 內將藥物微細粉劑摻入紡絲液 ，經處理直接紡成纖維 。藥物包 容 于纖 維 內部 ，可不 斷從 纖維 表面 緩釋 。P o l a c c o 等 通過 水包 油乳液法制備了地塞米松納米藥物顆粒 ，用油包水乳液法制備了 甲氨碟呤的白明膠納米藥物顆粒 ，通過干紡和濕紡分別制備出含 納米顆粒的中空纖維 ，獲得了良好的緩釋效果 。一

24、般認為該法制 學術天地 MA T E R I A L SA N DE Q U I P ME N T· 材利J 改帑 備的 藥物 纖維 突釋 嚴重 ，大 部分 藥劑難 以實 現緩 釋要 求 。相比之下 ，當前正在興起的微膠囊法結合纖維 ，具有最良好 的緩 釋效 果 ，結合 牢固且 緩釋 時 間長 ，可根 據 外用 藥物微 膠囊 制 造技 術及 用量 的改 變而 調整 。目前 ，外用藥物微膠囊 已在紡織品整理中得到應用 ，可用 于

25、對 局 部 的 消 炎 鎮(zhèn)痛 ，亦 可用 于 制 備 特 殊用 途 的 抗 菌殺 蟲 。富 土紡 公 司 開 發(fā) 出一 種 可 釋 放維 生 素 原 的織 物 V2 UP。維生 素 原經 皮 膚 吸 收 后 可 轉 化 為維 生 素 C。每 件 內 衣 合有 的 維 生 素 原 相當 于 兩 個檸 檬 的 含量 。洗滌 3 0 次 后仍 能 保持 大 部 分 的維 他 命 原 。驅 避劑 如 芐 氯 菊酯 、避 蚊胺 等 微 膠囊 化

26、后 ，可避 免 與 皮 膚 的直 接 接 觸并 通 過 緩 釋 延長 驅 避 時 間 達到 更 為 理 想的 驅 蚊 效 果 ，將 合 成 的驅 蚊 劑 微 膠 囊用 于 纖 維 織物 的 處 理 后 ，為 人 們 創(chuàng) 造 舒 適 的驅蚊 效果 。結語 藥物織物概念自2 O 世紀8 O 年代提出后方興未艾，目前與外 用藥 物微 膠囊 的制 造技 術 已緊密結 合 ，廣 泛應 用于 醫(yī)療保 健紡 織 品。藥物的體外釋放、經皮吸收已日趨得到

27、人們的認同 ，而微膠 囊技 術應 用范 圍 已十分 廣泛 。自微 膠 囊技術 實 現了 在醫(yī)藥 領域 的 應用 以來 又有 新的 突破 ，使得 原 本有 良好效 果 而又 應用受 限或 應 用不 便的 藥物 得到 了新 的生機 。然 而 ，關于 這 方面 的技術 研究 國 內還 不 是 十 分 成 熟 ， 因此 有 必要 對 這 方 面的 技 術 進 行系 統(tǒng) 的 研 究 ，尤其 是適 用于體 外緩 釋藥 物 的微膠 囊化 及 其在 紡

28、織產 品 中的 應用 方面 應開展 更 為深 入的 工作 。參考 文獻 [ 1 ] 梁治 齊． 微 膠囊 技術 及其 應用 ． 北 京： 中國輕工 業(yè) 出版 社， l 9 9 9 ， 4 ．[ 2 ] 喬吉超。 胡小玲， 張團紅等． 微膠囊技術在 生物醫(yī)藥中的應用． 高 分子 通報 ， 3 ， 1 — 7 ．[ 3 ] W a nL S C ， H e n gP W S 。 C h 1aC G H． P r e p ar a t 1 o

29、 no fC O a t e dp a r t i c l e s u s i n gas p r a ydr yi n gp r o c e s sw i t ha na q u e o u ss y s t e m [ J ] ． I n t e m a t i o n a lJ o u r n a lo fP h a r m a c e u t 1 c s 。 1 9 9 1 。 7 7 ： 1 8 3 ．[ 4 ] K r i

30、s t mu n d s d o t t i rT 。 Gu dmu n d s s o n0S ， I n g v ar s d o t t i rK ． R e ] e a s eo fd 1 ] t 1 a z emf r o mE U d r a qtm1 C r o p ar t 1 c l e sp r e p a r e db ys p r a y —d r y i n g [ J ] ． I n t e r n a t

31、i o n a ]J o u r n a 10 fP h a r m a c e u t 1 c s ， 1 9 9 6 ， 1 3 7 ： 15 9 ．[ 5 ] T0r kH ， H i l sP ， H e l f g e nB ， e ta1 ． JS u p e r c r i tF l u i d s ， 2 0 0 2 ， 2 2 ： 7 5 ．[ 6 ] D u ar t eARC ， C o s t aMS ， S 1

32、 mP ] e 1 oAL ， e ta1． In tJP h a r m 。 2 0 0 6 。 3 0 8 ： 16 8 ．[ 7 ] 馮 鵬 ( F e nP ) ， 馬 建 標 (aJB ) ． 高 分 子 學報 ( A c t aP o l y m e r l e aS i n i c a ) ， 2 0 0 0 ， 5 ： 6 2 0 — 6 2 5 ．‘[ 8 ] M i c h e a ]C ， A p r a h a

33、m i a nM ， D e f o n t a i n eL ， e ta 1 ． T h ee f f e c to fs i t ea d mi n i s t r a t i o n1 nt h eg a s t r O 1 n t e s t 1 n a ] t r a c tp mt h ea b s r p t i o no fi n s u l i nf r o mn a n o e c a p s u l e si n

34、d i a b e t i cr a t s [ J ] ． JP h a r mP h a r m a c o l ， 19 91 。 4 3 ： 1 —5 ．[ 9 ] K r e u t e rJ ． N a n o p a t t i c u l a t es u s t e m sf o rb r a i nd e l i v e r yo fd r u g s [ J ] ． A d vD r u gD e l i vR e

35、 v 。 2 0 0 1 。 4 7( 1) ： 6 5 — 8 1[ 10 I Tu u 1 1k k 1H ar m1a —Pu ] k k 1n en。 Ar 1Tu 0 m1a n dE e v aK r 1 s t 0 f f e r s s O n ． H anu f a c t ur eo fp o l y a ] k yI c y a n o a c r y l a t en a n o p a r t i c l e