喹啉酮類衍生物的合成及其抗菌與抗炎活性研究.pdf

1、21世紀(jì)以來，細(xì)菌耐藥性問題在全球范圍內(nèi)都廣泛出現(xiàn)，并且日益嚴(yán)重。根據(jù)英國首相經(jīng)濟(jì)學(xué)顧問的調(diào)查報告，如果細(xì)菌耐藥性不加遏制，到2050年全球每年將有1000萬人死于耐藥菌感染，每年的經(jīng)濟(jì)損失將高達(dá)100萬億美元。在中國，細(xì)菌耐藥問題同樣嚴(yán)重。遺憾的是，新型抗菌藥物的研發(fā)并沒有伴隨著耐藥性細(xì)菌的增加而增加。多藥耐藥的感染加上缺乏新的抗菌藥物，導(dǎo)致臨床醫(yī)生開始重新考慮使用多黏菌素作為最后的治療手段，而多黏菌素由于存在神經(jīng)毒性和腎毒性，已經(jīng)多

2、年未在臨床中使用。因此，尋找具有新結(jié)構(gòu)和新靶點的新型抗菌藥物已迫在眉睫。
　　炎癥是一種常見的病理生理現(xiàn)象，涉及許多疾病，是身體對有害刺激最原始的保護(hù)性反應(yīng)。炎癥在過敏反應(yīng)、自身免疫性疾病和器官移植排斥等方面嚴(yán)重威脅著人類的健康。非甾體抗炎藥在治療急性和慢性炎癥方面的應(yīng)用已非常普遍，但是長期服用會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如骨組織損傷、胃腸道損傷、肝臟損傷、中毒性腎損傷。因此開發(fā)新型安全的抗炎藥物具有一定的實際意義。
　　研究顯示，

3、多數(shù)含有喹啉結(jié)構(gòu)的化合物具有不同的生物活性，包括抗微生物、抗腫瘤、抗HIV、抗炎、抗瘧疾等;氨基胍與腙類化合物也表現(xiàn)出良好的抗菌與抗炎活性。本文作者通過分子拼接的方法，以6-羥基-3，4-二氫喹啉酮為母體，引入氨基胍與腙類結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成了三個系列5a-5m，6a-6h，7a、7b和7g共24個喹啉酮類化合物，并通過體外抗菌實驗和二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹實驗測定化合物的抗菌與抗炎活性。三個系列化合物中，只有5a-5m系列化合物有較好的抗菌活性

4、，且對革蘭氏陽性菌和真菌的抑制作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌，MIC值為1-64μg/mL;而對革蘭氏陰性菌除了對1924和2421有較好的抗菌抑制作用外，對其余革蘭氏陰性菌幾乎都沒有抑制效果，5系列化合物對臨床多重耐藥菌也有較強(qiáng)的抗菌效果，MIC值為1-64μg/mL。其中，化合物5c、5d和5k的活性最好，其MIC值均達(dá)到1μg/mL。5系列化合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的活性類似于對照藥莫西沙星(MIC=1μg/mL)，且優(yōu)于陽性對照藥加

5、替沙星(MIC=2μg/mL)，而對耐喹諾酮金黃色葡萄球菌的抑制活性則是對照藥莫西沙星（MIC=4μg/mL）和加替沙星(MIC=8μg/mL)的4或8倍。
　　抗炎活性測定結(jié)果顯示大部分目標(biāo)化合物表現(xiàn)出良好的抗炎活性，其中化合物5a的活性最好。由藥理數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，腹腔注射時化合物5a的抑制率為94.01％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照藥布洛芬(39.56％)，而口服給藥時5a的抑制率則明顯降低;在給藥劑量為50 mg·kg-1、給藥3h時活性最好，