喹啉酮類衍生物的合成及其抗菌與抗炎活性研究.pdf

1、21世紀(jì)以來(lái)，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題在全球范圍內(nèi)都廣泛出現(xiàn)，并且日益嚴(yán)重。根據(jù)英國(guó)首相經(jīng)濟(jì)學(xué)顧問(wèn)的調(diào)查報(bào)告，如果細(xì)菌耐藥性不加遏制，到2050年全球每年將有1000萬(wàn)人死于耐藥菌感染，每年的經(jīng)濟(jì)損失將高達(dá)100萬(wàn)億美元。在中國(guó)，細(xì)菌耐藥問(wèn)題同樣嚴(yán)重。遺憾的是，新型抗菌藥物的研發(fā)并沒(méi)有伴隨著耐藥性細(xì)菌的增加而增加。多藥耐藥的感染加上缺乏新的抗菌藥物，導(dǎo)致臨床醫(yī)生開(kāi)始重新考慮使用多黏菌素作為最后的治療手段，而多黏菌素由于存在神經(jīng)毒性和腎毒性，已經(jīng)多

2、年未在臨床中使用。因此，尋找具有新結(jié)構(gòu)和新靶點(diǎn)的新型抗菌藥物已迫在眉睫。
　　炎癥是一種常見(jiàn)的病理生理現(xiàn)象，涉及許多疾病，是身體對(duì)有害刺激最原始的保護(hù)性反應(yīng)。炎癥在過(guò)敏反應(yīng)、自身免疫性疾病和器官移植排斥等方面嚴(yán)重威脅著人類的健康。非甾體抗炎藥在治療急性和慢性炎癥方面的應(yīng)用已非常普遍，但是長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如骨組織損傷、胃腸道損傷、肝臟損傷、中毒性腎損傷。因此開(kāi)發(fā)新型安全的抗炎藥物具有一定的實(shí)際意義。
　　研究顯示，

3、多數(shù)含有喹啉結(jié)構(gòu)的化合物具有不同的生物活性，包括抗微生物、抗腫瘤、抗HIV、抗炎、抗瘧疾等;氨基胍與腙類化合物也表現(xiàn)出良好的抗菌與抗炎活性。本文作者通過(guò)分子拼接的方法，以6-羥基-3，4-二氫喹啉酮為母體，引入氨基胍與腙類結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系列5a-5m，6a-6h，7a、7b和7g共24個(gè)喹啉酮類化合物，并通過(guò)體外抗菌實(shí)驗(yàn)和二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)測(cè)定化合物的抗菌與抗炎活性。三個(gè)系列化合物中，只有5a-5m系列化合物有較好的抗菌活性

4、，且對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和真菌的抑制作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌，MIC值為1-64μg/mL;而對(duì)革蘭氏陰性菌除了對(duì)1924和2421有較好的抗菌抑制作用外，對(duì)其余革蘭氏陰性菌幾乎都沒(méi)有抑制效果，5系列化合物對(duì)臨床多重耐藥菌也有較強(qiáng)的抗菌效果，MIC值為1-64μg/mL。其中，化合物5c、5d和5k的活性最好，其MIC值均達(dá)到1μg/mL。5系列化合物對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的活性類似于對(duì)照藥莫西沙星(MIC=1μg/mL)，且優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥加

5、替沙星(MIC=2μg/mL)，而對(duì)耐喹諾酮金黃色葡萄球菌的抑制活性則是對(duì)照藥莫西沙星（MIC=4μg/mL）和加替沙星(MIC=8μg/mL)的4或8倍。
　　抗炎活性測(cè)定結(jié)果顯示大部分目標(biāo)化合物表現(xiàn)出良好的抗炎活性，其中化合物5a的活性最好。由藥理數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，腹腔注射時(shí)化合物5a的抑制率為94.01％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照藥布洛芬(39.56％)，而口服給藥時(shí)5a的抑制率則明顯降低;在給藥劑量為50 mg·kg-1、給藥3h時(shí)活性最好，