類維生素A酸糖、茄尼胺等衍生物的合成研究.pdf

1、類維生素A酸(類維A酸)是一種非類固醇小分子激素，目前的研究表明其在維持上皮細(xì)胞生長、分化和增殖有重要的調(diào)節(jié)作用，可用于粉刺、皮癬等多種皮膚病的治療。同時(shí)將其應(yīng)用于腫瘤的預(yù)防和治療也成為近年來醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)。類維A酸受體(RAR)和類維A酸X受體(RXR)是配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，研究表明類維A酸是通過與之結(jié)合并激活受體而表現(xiàn)活性并發(fā)揮作用的。遺憾的是，類維A酸在高劑量使用時(shí)毒性太強(qiáng)，難以發(fā)揮其在高級(jí)哺乳動(dòng)物癌癥預(yù)防方面的實(shí)際價(jià)值。因而尋找

2、具有更好治療效果的類維A酸衍生物引起化學(xué)家的極大興趣。 糖類是自然界廣泛存在的一大類具有生物活性的分子，它們參與了許多重要的生理和病理等過程。茄尼醇是一種附加值較高的藥用有效成分，具有抗菌、消炎和止血等藥理作用，而氮芥又是一種無結(jié)構(gòu)專一性的抗腫瘤基團(tuán)，無論是游離的還是與各種母體相連，都具有抗腫瘤作用。糖基化與茄尼基氮芥修飾可以顯著降低某些天然藥物的毒性并改善其吸收，因而目前合成糖基與茄尼胺基化合物來修飾天然藥物已成為藥物化學(xué)發(fā)展

3、的一個(gè)重要領(lǐng)域。為降低類維A酸的毒性、提高其藥物活性，尋找有更好治療效果和選擇性的類維A酸衍生物，本研究做了以下工作： 第一、通過改變極性基團(tuán)部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在考察了多個(gè)不同反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，建立了合成類維A酸酯的條件溫和的合成方法。以異維A酸為原料，二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)為脫水劑，4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑合成了一系列單，雙酯化合物，用來進(jìn)行藥物的篩選，實(shí)驗(yàn)方法簡便、重現(xiàn)性好，收率高，具有較大實(shí)用價(jià)值。

4、 第二、通過引入糖基對(duì)它們進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，在碳酸鈉和四丁基溴化銨催化下，將芳維A酸分別與O-乙?；宕咸烟?、O-乙?；宕咎恰-乙?；宕樘?、O-乙?；宕溠刻亲饔?，制得相應(yīng)的芳維A酸乙?；酋ァＲ蕴酋?0b為例，建立了中性條件下選擇性脫乙酰保護(hù)基的新方法：以催化劑量的二丁基氧化錫作催化劑，用甲醇作溶劑，對(duì)糖酯類化合物脫乙酰保護(hù)基進(jìn)行了研究。并對(duì)該反應(yīng)結(jié)果與反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了討論。本研究表明糖酯類化合物采用該方法可以順利得到脫乙酰保

5、護(hù)基產(chǎn)物，該方法具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡單和立體選擇性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。 第三、通過引入茄尼胺基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，從廢次煙葉中提取茄尼醇，引入活性基團(tuán)對(duì)氨基苯酚作為一個(gè)橋梁，得到新型茄尼基胺氮芥化合物。同時(shí)，將異維A酸經(jīng)保護(hù)、氧化、還原、脫保護(hù)得到人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。并以此為母體設(shè)計(jì)合成出含有抗腫瘤活性基團(tuán)的目標(biāo)化合物4-羥基異維A酸(4-N-茄尼基氨基苯酚)酯。 本論文共合成化合物24個(gè)，其中新化合物19個(gè)。用核磁氫譜(1HNMR