硫代α-氨氧基酸和極性側(cè)鏈α-氨氧基酸寡聚體合成、構(gòu)象研究及其初步應(yīng)用.pdf

1、擬肽研究是為了得到既具有穩(wěn)定二級(jí)結(jié)構(gòu)又具有生物活性和穩(wěn)定性的非天然多肽，從而用于模擬天然多肽的結(jié)構(gòu)與功能。氨氧基酸作為一類新型折疊單元，已發(fā)現(xiàn)了N-O轉(zhuǎn)角、反轉(zhuǎn)、1.88螺旋、7/8螺旋等多種新穎的二級(jí)結(jié)構(gòu)形式，并已應(yīng)用于分子、離子識(shí)別等方面。本論文在已有研究的基礎(chǔ)上對(duì)G-氨氧基酸進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，在骨架上引入硫原子，在側(cè)鏈引入極性基團(tuán)等方面工作拓展了α-氨氧基酸的種類。進(jìn)一步，我們利用極性側(cè)鏈α-氨氧基酸結(jié)構(gòu)單元的研究成果，在HCV抑制

2、劑設(shè)計(jì)方面作了初步的探索。論文共分為三部分。
　　通過(guò)把α-氨氧基酸骨架羰基氧原子替換為硫原子，我們發(fā)現(xiàn)了兩類新穎結(jié)構(gòu)：當(dāng)把C端酰胺羰基氧原子替換為硫原子時(shí)，得到的化合物存在NH i+2…O=Ci分子內(nèi).8元環(huán)氫鍵，即N(C=S)-O轉(zhuǎn)角，所研究的單體側(cè)鏈跟N-O鍵成反式(anti)構(gòu)象；當(dāng)把硫原子引入到N端氨氧基酰胺羰基時(shí)，得到的化合物形成了另一類新穎的二硫鍵彎曲(Loop)結(jié)構(gòu)，該類化合物成C2對(duì)稱性，觀察到的NHi+1…O-

3、Ni分子內(nèi)5元環(huán)氫鍵能夠穩(wěn)定該結(jié)構(gòu)。這一工作為進(jìn)一步的擬肽設(shè)計(jì)提供了兩種新的結(jié)構(gòu)單元。
　　通過(guò)引入極性側(cè)鏈，得到水溶性的α-氨氧基酸寡肽。結(jié)構(gòu)表征表明，在不同溶劑中化合物以不同構(gòu)象形式存在：在非極性溶劑中形成N-O螺旋結(jié)構(gòu)，其中非極性側(cè)鏈跟N-O鍵為anti，極性側(cè)鏈跟N-O鍵為gauche：在極性溶劑，仍能夠形成N-O螺旋結(jié)構(gòu)，兩個(gè)殘基的側(cè)鏈跟N-O鍵都為gauche；在中性到酸性(pH=7.0)的緩沖溶液中，該類寡肽仍然能夠

4、形成螺旋結(jié)構(gòu)，并且熱穩(wěn)定性較好。這一研究結(jié)果使得在生理?xiàng)l件下利用氨氧基酸單元來(lái)模擬天然多肽的活性和功能成為可能。
　　基于以上工作，我們利用α-氨氧基酸結(jié)構(gòu)單元在設(shè)計(jì)HCV抑制劑方面進(jìn)行了初步嘗試。依據(jù)與HCV-E2相結(jié)合的Helix D的結(jié)構(gòu)特征，我們?cè)O(shè)計(jì)了1.88螺旋和7/8螺旋螺兩類寡聚體，共合成了2個(gè)四聚體和4個(gè)三聚體，對(duì)它們的二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步的確證，計(jì)算結(jié)果表明1.88螺旋能夠很好地?cái)M合Helix D的結(jié)構(gòu)，生物活性測(cè)