分子酸性、順式效應(yīng)和鋅指蛋白金屬鍵合特異性的密度泛函活性理論研究.pdf

1、一、引言
　　 量子化學(xué)的終極目標(biāo)是運(yùn)用量子力學(xué)的基本原理來解決化學(xué)的實(shí)際問題。根據(jù)量子力學(xué)原理，一個(gè)微觀體系的所有信息都包含在波函數(shù)中，求解在Born-Oppenheimer近似下的非相對(duì)論、不含時(shí)Schr(ǒ)dinger方程就成為了求解許多理論化學(xué)問題的關(guān)鍵所在。
　　 1927年物理學(xué)家Heitler和London將量子力學(xué)處理原子結(jié)構(gòu)的方法應(yīng)用于H2分子，成功地闡釋了兩個(gè)中性原子形成化學(xué)鍵的過程，他們的成功標(biāo)志

2、著量子力學(xué)與化學(xué)的交叉學(xué)科——量子化學(xué)的誕生。Pauling在H2分子模型基礎(chǔ)上發(fā)展了價(jià)鍵理論，并且因此獲得了1954年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng);1928年，物理化學(xué)家Mulliken提出了最早的分子軌道理論;1931年，Hückel發(fā)展了Mulliken的分子軌道理論，并將其應(yīng)用于對(duì)C6H6分子等共軛體系的處理;Bethe于1931年提出了配位場(chǎng)理論并將其應(yīng)用于過渡金屬元素在配位場(chǎng)中能級(jí)分裂狀況的理論研究，后來，配位場(chǎng)理論與分子軌道理論相結(jié)合

3、發(fā)展出了現(xiàn)代配位場(chǎng)理論。價(jià)鍵理論、分子軌道理論以及配位場(chǎng)理論是量子化學(xué)描述分子結(jié)構(gòu)的三大基礎(chǔ)理論。早期，由于計(jì)算手段非常有限，計(jì)算量相對(duì)較小，且較為直觀的價(jià)鍵理論在量子化學(xué)研究領(lǐng)域占據(jù)著主導(dǎo)地位，1950年代之后，隨著計(jì)算機(jī)的出現(xiàn)和飛速發(fā)展，以及高斯函數(shù)的引進(jìn)，海量計(jì)算已經(jīng)成為可以輕松完成的任務(wù)，分子軌道理論的優(yōu)勢(shì)在這樣的背景下凸現(xiàn)出來，逐漸取代了價(jià)鍵理論的位置，目前在分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵理論中占主導(dǎo)地位。
　　 1928年，Har

4、tree提出了分子軌道理論中著名的Hartree方程，方程將每一個(gè)電子都看作是在其余的電子所提供的平均勢(shì)場(chǎng)中運(yùn)動(dòng)的，通過迭代法給出每一個(gè)電子的運(yùn)動(dòng)方程。1930年，F(xiàn)ock對(duì)Hartree方程補(bǔ)充了泡利原理，提出HF方程，進(jìn)一步完善了由Hartree發(fā)展的方程。為了求解HF方程，1951年Roothaan進(jìn)一步提出將方程中的分子軌道用組成分子的原子軌道線性展開，發(fā)展出了著名的RHF方程，這個(gè)方程以及在這個(gè)方程基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展的方法是現(xiàn)代

5、量子化學(xué)處理問題的主要方法。雖然量子力學(xué)以及量子化學(xué)的基本理論早在1930年代就已經(jīng)基本成型，但是所涉及的多體Schr(ǒ)dinger方程形式非常復(fù)雜，至今仍然沒有精確解法，而即便是近似解，所需要的計(jì)算量也是驚人的，例如:一個(gè)擁有100個(gè)電子的小分子體系，在求解RHF方程的過程中僅僅雙電子積分一項(xiàng)就有108個(gè)之巨。這樣的計(jì)算顯然是人力所不能完成的，因而在此后的數(shù)十年中，量子化學(xué)進(jìn)展緩慢，甚至為從事實(shí)驗(yàn)的化學(xué)家所排斥。1953年，Par

6、ise、Parr和Pople使用手搖計(jì)算器分別獨(dú)立地實(shí)現(xiàn)了對(duì)N2分子的RHF自洽場(chǎng)計(jì)算，雖然整個(gè)計(jì)算過程耗時(shí)整整兩年，但是這一成功向?qū)嶒?yàn)化學(xué)家證明了量子化學(xué)理論確實(shí)可以準(zhǔn)確地描述分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，并且為量子化學(xué)打開了計(jì)算機(jī)時(shí)代的大門，因而這一計(jì)算結(jié)果有著劃時(shí)代的意義。
　　 1952年日本化學(xué)家Fukui提出了前線軌道理論，1965年美國有機(jī)化學(xué)家Woodward和量子化學(xué)家Hoffmann提出了有機(jī)反應(yīng)中的分子軌道對(duì)稱守恒原理

7、。Fukui、Woodward和Hoffmann的理論使用簡(jiǎn)單的模型，以簡(jiǎn)單分子軌道理論為基礎(chǔ)，回避那些高深的數(shù)學(xué)運(yùn)算而以一種直觀的形式將量子化學(xué)理論應(yīng)用于對(duì)化學(xué)反應(yīng)的定性處理，通過他們的理論，實(shí)驗(yàn)化學(xué)家得以直觀地窺探分子軌道波函數(shù)等抽象概念。Fukui和Hoffmann憑借他們這一貢獻(xiàn)獲得了1981年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
　　 在計(jì)算方法方面，隨著計(jì)算機(jī)的發(fā)展，量子化學(xué)計(jì)算方法也飛速發(fā)展，在1920年代至今，涌現(xiàn)出了組態(tài)相互作用

8、方法、多體微擾理論、密度泛函理論以及數(shù)量眾多的半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算方法，由于量子化學(xué)家們的工作，現(xiàn)在已經(jīng)有大量商用量子化學(xué)計(jì)算軟件出現(xiàn)，其中很多都能夠在普通PC機(jī)上實(shí)現(xiàn)化學(xué)精度的量化計(jì)算，昔日神秘的量子化學(xué)理論，已經(jīng)成為化學(xué)家常用的理論工具。Pople與Kohn分別因?yàn)榘l(fā)展首個(gè)普及的量子化學(xué)軟件(Gaussian)和提出密度泛函理論(Density Functional Theory)而獲得1998年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。他們的工作使實(shí)驗(yàn)和理論能夠共同協(xié)

9、力探討分子體系的性質(zhì)，使整個(gè)化學(xué)領(lǐng)域正在經(jīng)歷一場(chǎng)革命性的變化，即化學(xué)不再是純實(shí)驗(yàn)科學(xué)。
　　 電子結(jié)構(gòu)理論的經(jīng)典方法，如前面提到的HF方法和post-HF方法，都是基于復(fù)雜的多電子波函數(shù)的。密度泛函理論的主要目標(biāo)就是用電子密度取代波函數(shù)做為研究韻基本變量。因?yàn)槎嚯娮硬ê瘮?shù)有3N個(gè)變量（N為電子數(shù)），而電子密度僅是三個(gè)空間變量的函數(shù)，無論在概念上還是實(shí)際上都更方便處理。雖然密度泛函理論的概念起源于Thomas-Fermi模型，但直

10、到1964年Hohenberg-Kohn定理提出之后才有了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。HK第一定理指出體系的基態(tài)能量?jī)H僅是電子概率密度分布的泛函。HK第二定理證明了以基態(tài)密度為變量，將體系能量最小化之后就得到了基態(tài)能量。
　　 DFT理論最初只適用于沒有磁場(chǎng)存在的基態(tài)，現(xiàn)在已經(jīng)被推廣。最初的Hohenberg-Kohn定理僅僅指出了一一對(duì)應(yīng)關(guān)系的存在，但是沒有提供任何這種精確的對(duì)應(yīng)關(guān)系。正是在這些精確的對(duì)應(yīng)關(guān)系中存在著近似。密度泛函理論最普

11、遍的應(yīng)用是通過Kohn-Sham方法實(shí)現(xiàn)的。在KS-DFT框架中，復(fù)雜的多體問題被簡(jiǎn)化成一個(gè)沒有相互作用的電子在有效勢(shì)場(chǎng)中運(yùn)動(dòng)的問題。這個(gè)有效勢(shì)場(chǎng)包括了外部勢(shì)場(chǎng)以及電子間庫侖相互作用的影響，例如交換和關(guān)聯(lián)作用。處理交換關(guān)聯(lián)作用是KS-DFT的難點(diǎn)，目前尚沒有精確求解交換相關(guān)能Exc的方法。最簡(jiǎn)單的近似求解方法是局域密度近似(LDA)。LDA近似用均勻電子氣來計(jì)算體系的交換能，而采用對(duì)自由電子氣進(jìn)行擬合的方法來處理關(guān)聯(lián)能。
　　

12、自1970年以來，密度泛函理論在固體物理學(xué)計(jì)算中得到廣泛的應(yīng)用。多數(shù)情況下，與其他解決量子力學(xué)多體問題的方法相比，采用局域密度近似的密度泛函理論給出了非常令人滿意的結(jié)果，同時(shí)固態(tài)計(jì)算相比實(shí)驗(yàn)的費(fèi)用要少。盡管如此，人們普遍認(rèn)為量子化學(xué)計(jì)算不能給出足夠精確的結(jié)果，直到二十世紀(jì)九十年代，理論中所采用的近似被重新提煉成更好的交換相關(guān)作用模型。密度泛函理論是目前多種領(lǐng)域中電子結(jié)構(gòu)計(jì)算的領(lǐng)先方法。密度泛函理論盡管得到改進(jìn)，但是描述分子間作用力，特別

13、是范德華力，或者計(jì)算半導(dǎo)體的能隙還存在一定的困難。
　　 在密度泛函理論取得巨大成功的同時(shí)，人們開始思考怎樣從計(jì)算數(shù)據(jù)中提取意義深刻的物理化學(xué)概念。在美國北卡羅萊納大學(xué)的R.G.Parr教授進(jìn)行了一系列開創(chuàng)性的工作后，一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域，密度泛函活性理論（也叫概念密度泛函理論）便誕生了。密度泛函活性理論的出發(fā)點(diǎn)是體系基態(tài)的性質(zhì)可以由電子總數(shù)和外部勢(shì)場(chǎng)準(zhǔn)確地描述，當(dāng)體系受到外界的擾動(dòng)時(shí)，電子總數(shù)和外部勢(shì)場(chǎng)也會(huì)隨之而發(fā)生改變，從而導(dǎo)

14、致體系能量的改變。運(yùn)用Taylor級(jí)數(shù)展開，可以得到一系列總能量對(duì)電子總數(shù)或者外部勢(shì)場(chǎng)的一階、二階及高階偏導(dǎo)數(shù)。密度泛函活性理論的主要目標(biāo)之一就是使得這些偏微商具有明確的化學(xué)意義。典型的有電負(fù)性、化學(xué)勢(shì)、硬度、軟度和親電性等。這些活性指數(shù)不僅概念清晰，而且在實(shí)際計(jì)算中相當(dāng)方便，都可以通過分子前線軌道密度或者能量，如最高占據(jù)軌道和最低空軌道來進(jìn)行近似計(jì)算。在文獻(xiàn)中，已經(jīng)提出了“最大硬度原理”和“最小親電子性原理”等原理分別用來描述分子的穩(wěn)

15、定性和反應(yīng)活性。
　　 本文正是在這樣的一個(gè)歷史背景下提出使用密度泛函理論、密度泛函活性理論、能量分解分析、自然鍵軌道分析和非鍵弱項(xiàng)互作用等理論和方法來研究:(1)分子酸性;(2)順式效應(yīng);(3)鋅指蛋白金屬鍵合的特異性。使用酸性原子核處的分子靜電勢(shì)(MEP)和價(jià)自然原子軌道(NAO)能量之和這兩個(gè)量子力學(xué)描述符，我們發(fā)現(xiàn)這兩者之間存在著很好的線性關(guān)系，同時(shí)與實(shí)驗(yàn)pKa值之間也存在著很好的線性關(guān)系。使用建立起來的模型，我們對(duì)一些

16、生物活性分子以及二肽的分子酸性進(jìn)行了預(yù)測(cè)。此外，使用雙取代乙烯作為例子，我們研究了順式效應(yīng)的來源和本質(zhì)。首先使用不同的理論方法對(duì)順式效應(yīng)的存在進(jìn)行了計(jì)算證明。同時(shí)使用不同的密度泛函和基組進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果表明，順式效應(yīng)的重現(xiàn)較少地依賴于所選擇地近似密度泛函，更多地依賴于所選擇的基組。使用自然鍵軌道分析和非鍵弱相互作用分析順式構(gòu)象，我們發(fā)現(xiàn)，取代原子或者基團(tuán)之間存在著微弱的非鍵吸引作用。但是這并不能解釋所有研究分子的順式效應(yīng)。使用能量分解分

17、析及雙變量擬合分析，我們發(fā)現(xiàn)，靜電相互作用才是順式效應(yīng)一般性的來源，盡管動(dòng)能和空間位阻也有一定的貢獻(xiàn)。最后，我們使用密度泛函活性理論指數(shù)分別研究了從鋅指蛋白中提煉簡(jiǎn)化出來的三種結(jié)構(gòu)模型，探討為什么這些體系對(duì)鋅離子有很高的鍵合專一性。結(jié)果表明，我們所研究的三種鋅指蛋白分子模型結(jié)構(gòu)都同時(shí)具有最大的穩(wěn)定性和最強(qiáng)的反應(yīng)活性，這種穩(wěn)定性和反應(yīng)活性完美結(jié)合表現(xiàn)出來的獨(dú)特性質(zhì)很好地詮釋了鋅指蛋白對(duì)鋅離子鍵合的特異性。本論文所包括的對(duì)如上三個(gè)不同體系的

18、研究結(jié)果都已經(jīng)分別整理成文，并且已經(jīng)在不同的專業(yè)雜志上全文發(fā)表。
　　 二、生物分子酸性的密度泛函活性理論研究
　　 氨基酸和核酸堿基是生物體系的構(gòu)建模塊。清晰地掌握它們的物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)理解生理機(jī)能和大分子體系如蛋白質(zhì)和DNA/RNA的性質(zhì)和活性至關(guān)重要。其中分子酸性(pKa值)就是其中非常重要的性質(zhì)之一。實(shí)驗(yàn)上，分子酸性可以由電位測(cè)定法、導(dǎo)電分析法、反相高效液相色譜法、滴定分析法以及核磁共振等方法測(cè)定。然而，用這樣的實(shí)

19、驗(yàn)方法去測(cè)定pKa值并不是件簡(jiǎn)單直接的工作，因此常常導(dǎo)致結(jié)果有很大的不確定因素。
　　 理論上，使用從頭算和密度泛函理論方法計(jì)算模擬分子酸性的工作大致可以分為三類:(i)使用各種量子力學(xué)描述符和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立一些預(yù)測(cè)性的模型;(ii)基于熱力學(xué)循環(huán)的從頭算方法;(iii)基于分子片的方法。文獻(xiàn)中，還存在著其他的一些方法，例如基于最小二乘法的定量構(gòu)效關(guān)系、半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)和量子拓?fù)浞肿酉嗨菩缘鹊取＠?，Jorgensen等人提出結(jié)合從頭

20、算方法和自由能微擾方法考慮溶劑化效應(yīng)。盡管從頭算量子力學(xué)方法得到了廣泛的應(yīng)用，但是這些方法計(jì)算耗時(shí)，而且常常容易出錯(cuò)。精度上的稍微提高總是需要付出更多的計(jì)算代價(jià)。
　　 使用量子力學(xué)描述符預(yù)測(cè)pKa值已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史了。全局描述符，如前線分子軌道能量就只取得了很有限的成功。最近，文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)分子酸性是酸性原子附近的一個(gè)局域性質(zhì)，環(huán)境的影響（例如取代基、溶劑效應(yīng)等）通過電子密度的改變反應(yīng)在那塊較小的區(qū)域，同時(shí)提出使用酸性原子和離

21、去質(zhì)子原子核上的靜電勢(shì)以及自然原子軌道能量這兩個(gè)量子力學(xué)描述符定量地描述實(shí)驗(yàn)pKa值。在此之前，文獻(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在一些無極和有機(jī)體系中，這兩個(gè)量子描述符之間以及和實(shí)驗(yàn)pKa值之間存在著很好的線性關(guān)系。然而這方法迄今為止還沒有運(yùn)用于分子生物體系。這就是本工作試圖解決的問題。
　　 理論上，弱酸HA部分電離成質(zhì)子(H+)和它的共軛堿(A-)，(略) HA(→) H++A-(1)pKa可以通過Henderson-Hasselbalch方程

22、定義為:log10[A-]/[HA]=pH-pKa(2)其中在給定pH值時(shí)，[A-]和[HA]分別是質(zhì)子化和去質(zhì)子化物種的平衡濃度。在熱力學(xué)中，上述解離方程式的平衡常數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)吉布斯自由能變緊密地聯(lián)系在一起△G°=2.303RTpKa(3)其中R是氣體常數(shù)，T是開爾文溫度。從更實(shí)際的角度而言，使用從頭算和密度泛函理論方法可以通過熱力學(xué)循環(huán)算出pKa值。根據(jù)這個(gè)循環(huán)，如下自由能變化必須一一通過計(jì)算模擬出來:(略))2.303RTpKa=△G

23、paq=△Gdpsol+△GH+sol-△Gpsol+△Gpgas(4)其中△Gpaq是氣態(tài)物種去質(zhì)子化自由能變△Gpgas，質(zhì)子化物種的去溶劑化自由能-△Gpsol，質(zhì)子化物種的溶劑化能△Gdpsol，以及質(zhì)子溶劑化自由能△GH+sol的總和。然而這種方法不僅計(jì)算量很大而且由于計(jì)算中使用了溶劑模型導(dǎo)致容易出錯(cuò)。
　　 本研究選取了47種具有生物活性的分子，其中包括20種α-氨基酸、5種天然核酸堿基和22種衍生物（見正文第22頁

24、），以及其他的一些具有生物活性的分子體系。首先，所有的結(jié)構(gòu)在密度泛函B3LYP/6-311G(d，p)理論水平下進(jìn)行優(yōu)化，以獲得氣態(tài)條件下的能量最低點(diǎn)。在同樣的理論水平下進(jìn)行單點(diǎn)頻率計(jì)算，以確保優(yōu)化所得到的結(jié)構(gòu)確實(shí)是勢(shì)能面上的最低點(diǎn)（例如沒有虛頻）。之后，通過在計(jì)算單點(diǎn)能時(shí)，進(jìn)行自然鍵軌道分析獲得每個(gè)原子核的靜電勢(shì)和價(jià)自然軌道能量。同時(shí)使用了CPCM溶劑化模型模擬溶劑效應(yīng)。所有的量子化學(xué)計(jì)算由Gaussian09軟件完成，不使用任何對(duì)稱

25、限制以獲得全部的變分自由度，使用了嚴(yán)格的自洽場(chǎng)收斂標(biāo)準(zhǔn)和超精細(xì)積分格點(diǎn)以獲得更高的精度。
　　 表1（見正文第24頁）列出的是20種α-氨基酸以及三個(gè)殘基His、Lys和Arg酸性氮原子核處的分子靜電勢(shì)MEPN、同一氮原子2p自然價(jià)軌道能量之和NAON以及實(shí)驗(yàn)pKa值，變化范圍從6.0(His殘基)到12.48(Arg殘基)。MEPN和NAON存在著非常好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為R2=0.99(結(jié)果沒有給出)。將MEPN或者NAO

26、N與表中最后一列的實(shí)驗(yàn)pKa值進(jìn)行關(guān)聯(lián)，可以得到相關(guān)系數(shù)為0.88。這結(jié)果與之前研究的無機(jī)和有機(jī)小分子體系的結(jié)果非常吻合，這就意味著MEP和NAO是兩個(gè)等價(jià)的定量描述符，使用這兩個(gè)物理量，人們可以將之與生物相關(guān)的分子體系的pKa值聯(lián)系起來。
　　 接下來，我們將同樣的思想運(yùn)用到DNA和RNA的構(gòu)建模塊及一些和它們相關(guān)的體系。表2（見正文第25頁）展示的是20種DNA/RNA體系中氮原子核的分子靜電勢(shì)(MEPN)和同一氮原子2p價(jià)

27、軌道自然原子軌道能量之和以及相應(yīng)的來自文獻(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)pKa值。5種天然堿基的MEPN值從鳥甘酸的-18.322 a.u.到組胺的-18.432 a.u.，這就意味著酸性原子的MEP值對(duì)周圍的環(huán)境比較敏感。將MEPN對(duì)NAON作圖（結(jié)果沒有列出來），我們?cè)僖淮斡^察到一條非常好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)R2=0.98。如果將實(shí)驗(yàn)pKa數(shù)據(jù)和對(duì)MEPN或者NAON作圖，相關(guān)系數(shù)為R2=0.94。這結(jié)果與表1中蛋白質(zhì)基本組成單元的結(jié)果非常吻合，這意味著

28、之前的結(jié)論同樣適用于DNA和RNA以及它們相關(guān)的體系。將表1和表2的結(jié)果放到一起，用MEPN對(duì)NAON作圖，如圖1（見正文第26頁）所示，得到總的相關(guān)系數(shù)R2=0.96。使用NAO或者M(jìn)EP對(duì)研究的43種化合物進(jìn)行作圖，如圖2（見正文第27頁）所示，得到相關(guān)系數(shù)為R2=0.91。從圖1和圖2的結(jié)果明確地發(fā)現(xiàn)，使用酸性原子的MEP和NAO可以與生物分子體系的實(shí)驗(yàn)pKa值很好地關(guān)聯(lián)起來。這個(gè)結(jié)論擴(kuò)大了這種方法原先的適用范圍，因?yàn)橹暗慕Y(jié)果只

29、是很好地證明了這種方法非常有效地適用于無極和有機(jī)小分子體系。
　　 使用圖2中所建立的模型，也就是MEP或者NAO與生物分子體系的實(shí)驗(yàn)pKa值之間已經(jīng)建立起來的很好的線性關(guān)系，我們可以用來預(yù)測(cè)其他相似體系的pKa值。作為一些示范性的列子，我們將這個(gè)模型用于三種情況:(i)預(yù)測(cè)不同介電常數(shù)下的pKa值得趨勢(shì);(ii)預(yù)測(cè)十種非天然堿基的pKa值;(iii)預(yù)測(cè)幾種二肽的pKa值。
　　 表3（見正文第27頁）給出的是在不同

30、介電常數(shù)的水中pKa值的變化趨勢(shì)。從表中可以看出當(dāng)介電常數(shù)增加的時(shí)候，MEPN也是增加的，并且NAON和pKa值都是下降的。然而，這些變化程度相對(duì)較小，這意味著pKa值應(yīng)該對(duì)蛋白質(zhì)中的介電環(huán)境不是非常敏感。表4（見正文第28頁）列出的是10種非天然堿基pKa的預(yù)計(jì)值。和我們找到的可用的實(shí)驗(yàn)pKa值相比，預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值是吻合地非常好。
　　 表5（見正文第29頁）是對(duì)7種二肽His-His、Lys-Lys、Met-Met、Val-

31、Val、Gly-Gly、Gly-Ala和Ala-Glyp的pKa值的預(yù)測(cè)。當(dāng)兩個(gè)氨基酸殘基鍵合到一起的時(shí)候，酸性原子的微環(huán)境肯定會(huì)受到影響，從而導(dǎo)致MEP、NAO和pKa值的變化。我們期望這種方法可以運(yùn)用于其他更復(fù)雜的大分子體系例如蛋白質(zhì)和DNA/RNA。由于缺乏可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，到目前為止我們沒辦法去比較。在將來的工作中，我們將使用另外一種計(jì)算方法來解決這個(gè)問題。沿著這個(gè)方向的更多的工作仍進(jìn)行中。
　　 三、順式效應(yīng)的密度泛函活

32、性理論研究
　　 眾所周知，雙取代乙烯的反式構(gòu)象具有更低的總能量，因此比相應(yīng)的順式構(gòu)象更穩(wěn)定。這是因?yàn)榉词綐?gòu)象在立體效應(yīng)和靜電相互作用方面等方面更有利。然而，例外也是存在的。例如，含鹵化合物，1，2-二氟乙烯、1，2-二氯乙烯和1，2-氟氯乙烯就是這樣的反例。實(shí)驗(yàn)證明由于存在電負(fù)性較大的鹵原子，順式構(gòu)象不同尋常的穩(wěn)定性范圍在1.09到4.52 kJ·mol-1之間。順式構(gòu)象的這種不同尋常的穩(wěn)定性就叫做順式效應(yīng)。雙鍵并不是順式效應(yīng)

33、所必需的，例如在1，2二氟乙烷和1，2二甲氧基乙烷“偏轉(zhuǎn)”和反式旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體烷存在類似的“偏轉(zhuǎn)”效應(yīng)。盡管Craig早已從實(shí)驗(yàn)上證明了順式效應(yīng)的存在，人們開展了更多的研究來證實(shí)這種效應(yīng)的存在。然而，文獻(xiàn)中就這種效應(yīng)的來源和本質(zhì)并沒有一個(gè)一致的結(jié)論。
　　 使用分子軌道理論，Epiotis建立了一種分類非鍵相互作用的方法，提出1，2-二氟乙烯中氟原子孤對(duì)電子之間的相互作用是吸引的，從而使得順式具有更多有利的相互作用。之后，Kollm

34、an進(jìn)行了一些從頭算計(jì)算，在此基礎(chǔ)之上，他提出1，2-二氟乙烯中的吸引作用不是來自孤對(duì)電子的相互作用。相反，由于氟元素更強(qiáng)的親電本質(zhì)，使得C-F單鍵發(fā)生了改變，而吸引作用就來源于此。Bernardi等人解釋了軌道或者孤對(duì)電子中的相互作用的總的結(jié)果是去穩(wěn)定的。順式構(gòu)象比反式構(gòu)象具有較少的去穩(wěn)定作用才使得這種效應(yīng)存在。
　　 同時(shí)，Cremer使用二階微擾理論方法結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)的Pople極化基組6-31G(d)、6-31G(d，p)和6

35、-311G(d)以及實(shí)驗(yàn)測(cè)定的分子結(jié)構(gòu)得到了令人滿意的1，2-二氟乙烯反式和順式構(gòu)象能量差為3.77 kJ·mol-1，這意味著電子相關(guān)效應(yīng)可以用來解釋這兩種構(gòu)象之間較小的能量差值。Gandhi與合作者使用增加了彌散函數(shù)的從DZ到TZ+P的相關(guān)基組進(jìn)行了一系列計(jì)算，結(jié)果表明只要采用足夠大的基組和精確的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)，順式效應(yīng)甚至可以在Hartree-Fock理論水平上重現(xiàn)。值得注意的是，電子相關(guān)效應(yīng)的信息內(nèi)在地包含在實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)中。此外，Saeb

36、(o)等人在四階微擾理論水平下結(jié)合增加兩套極化函數(shù)的基組優(yōu)化了1，2-二氟乙烯的順式和反式構(gòu)象。他們的結(jié)果表明，正確地描述反式和順式構(gòu)象之間的能量差值需要有足夠精確的結(jié)構(gòu)和較大的原子基組，反式和順式構(gòu)象中相關(guān)能之間的差異對(duì)使用的結(jié)構(gòu)非常敏感，但是如果使用自由結(jié)構(gòu)的話，這種差別可以忽略。Dixon等人指出，Cremer和Gandhi工作的主要問題在于對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的強(qiáng)烈依賴。事實(shí)上，文獻(xiàn)中有三套實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，到底使用哪一種并沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。Dix

37、on發(fā)現(xiàn)如果使用來自相同方法優(yōu)化的結(jié)構(gòu)，電子相關(guān)效應(yīng)對(duì)1，2-二氟乙烯反式和順式構(gòu)象能量的貢獻(xiàn)可以忽略。有關(guān)順式效應(yīng)的較近的工作來自于Yamamoto等人，他們使用了高水平的從頭算和密度泛函理論方法發(fā)現(xiàn)孤對(duì)電子離予效應(yīng)減少了分子內(nèi)的相互作用。
　　 在這部分工作中，我們重訪這個(gè)沒有解決的問題，并且使用文獻(xiàn)中一些最近才出現(xiàn)的方法來解決這個(gè)問題。我們的目標(biāo)是雙重的。首先，我們使用一系列的密度泛函和基組清楚地證實(shí)順式效應(yīng)的存在。然后，

38、使用一些分析工具例如自然鍵軌道分析、能量組分分析、密度泛函活性理論指數(shù)和非鍵相互作用分析探究順式效應(yīng)的來源和本質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)，在順式構(gòu)象中取代原子或者基團(tuán)之間存在著弱的相互吸引作用。我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，靜電勢(shì)、立體能和動(dòng)能都對(duì)順式效應(yīng)的存在具有重要的貢獻(xiàn)，但是它們都不能單獨(dú)地解釋這種效應(yīng)的一般性，這意味著順式效應(yīng)是一種復(fù)雜的源自于多種相互作用的效應(yīng)。自然鍵軌道分析、能量組分分析和密度泛函活性理論以及非鍵弱相互作用對(duì)順式效應(yīng)的有效性和來源提供了一

39、致的結(jié)論。然而，我們使用了二元變量很好地解釋了順式效應(yīng)的一般性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜電效應(yīng)是主要的貢獻(xiàn)，立體效應(yīng)或者動(dòng)能都有重要的貢獻(xiàn)。
　　 本文選取了12種雙取代乙烯化合物，例如1，2-二氟乙烯、1，2-二氯乙烯、1，2-二甲氧基乙烯、1，2-氟氯乙烯和1，2-氯甲基乙烯。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)明確地表明，這些分子體系的順式構(gòu)象比反式構(gòu)象要穩(wěn)定。示意圖1（見正文第38頁）中最后三個(gè)體系是正常的物種，即反式構(gòu)象比相應(yīng)的順式構(gòu)象穩(wěn)定。它們出現(xiàn)在這里只是

40、作為比較。使用不同的密度泛函和基組優(yōu)化順式和反式構(gòu)象以證實(shí)順式效應(yīng)的有效性。所有的理論基礎(chǔ)計(jì)算細(xì)節(jié)請(qǐng)參看正文第35-39頁。
　　 表1（見正文第40頁）列出的是本文所研究的12種分子反式和順式構(gòu)象的計(jì)算和實(shí)驗(yàn)?zāi)芰坎钪怠Ｔ诿芏确汉疊3 LYP/6-311+G(d，p)理論水平下優(yōu)化結(jié)構(gòu)，結(jié)合Aug-CC-pVDZ基組，分別測(cè)試了六種不同的理論水平，即B3LYP、M06-2X、MP2、MP4、QCISD(T)和CCSD(T)。對(duì)于

41、九種具有順式效應(yīng)的分子，我們從表1中可以發(fā)現(xiàn)(i)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和計(jì)算結(jié)果都證實(shí)了順式效應(yīng)的存在，也就是順式構(gòu)象比相應(yīng)的反式構(gòu)象要穩(wěn)定;(ii)從定性的角度而言，所有的理論水平都能重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果;(iii)一般情況下，MP2和CCSD(T)結(jié)果比密度泛函理論結(jié)果更接近實(shí)驗(yàn)值，但是化合物3和5卻是例外，這其中的原因并不清楚;(iv)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，QCISD(T)比CCSD(T)在精度上與實(shí)驗(yàn)值更接近，這背后的原因也不清楚;以及(v)泛函B3LY

42、P和M06-2X給出了類似的結(jié)果?；诖嗽?，在后面的分析中，我們同時(shí)使用了B3LYP和M06-2X。對(duì)于沒有順式效應(yīng)存在的分子體系，我們發(fā)現(xiàn)所有的密度泛函理論和從頭算方法都能預(yù)測(cè)反式構(gòu)象比順式構(gòu)象要穩(wěn)定。
　　 作為例子，表2（見正文第41頁）列出的是1，2-二氟乙烯順式和反式構(gòu)象在B3LYP/6-311+G(d，p)理論水平下的結(jié)構(gòu)，和B3LYP/Aug-CC-pVDZ理論水平下的電子和光譜性質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)順式構(gòu)象中的C-F和

43、C-H單鍵比相應(yīng)的反式構(gòu)象要短，但是C=C雙鍵卻變長(zhǎng)了。順式構(gòu)象中變長(zhǎng)的C=C雙鍵允許∠F-C=C增加2.6度卻沒有影響∠F-C-H。表中這兩種物種的熱化學(xué)數(shù)據(jù)表明順式構(gòu)象的能量比反式低3.30 kJ·mol-1，Gibbs自由能低5.19 kJ·mol-1。順式構(gòu)象的這種額外的穩(wěn)定性證實(shí)了該分子順式效應(yīng)的存在性。
　　 另外一方面，這結(jié)果意味著熵對(duì)順式構(gòu)象的穩(wěn)定性也具有積極的貢獻(xiàn)。從IR/Raman光譜結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，盡管順式構(gòu)

44、象中C-F反對(duì)稱伸縮振動(dòng)比反式構(gòu)象中的強(qiáng)度要弱，順式構(gòu)象中∠F-C-H的面內(nèi)和面外彎曲模式具有較大的強(qiáng)度。這些較強(qiáng)的彎曲模式來自順式構(gòu)象額外的穩(wěn)定性。我們同時(shí)也觀察到了順式構(gòu)象中的對(duì)稱伸縮振動(dòng)具有藍(lán)移鋒。TD-DFT計(jì)算結(jié)果表明和反式構(gòu)象相比，順式構(gòu)象的第一激發(fā)峰發(fā)生了紅移，這表明盡管順式構(gòu)象更穩(wěn)定，但是卻具有相對(duì)較小的HOMO/LUMO能隙。表2的HOMO/LUMO結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，我們發(fā)現(xiàn)順式構(gòu)象比反式構(gòu)象的HOMO/LUMO能隙

45、少0.015 eV?？纯碒OMO和LUMO能量，我們發(fā)現(xiàn)，它們?cè)陧樖綐?gòu)象中都降低了，只是HOMO降低的相對(duì)比LUMO要少，使得HOMO/LUMO能隙比反式構(gòu)象要小?？纯此性拥腘BO電荷我們發(fā)現(xiàn)相對(duì)于反式構(gòu)象，順式構(gòu)象中C帶有較少的正電荷同時(shí)F較少的負(fù)電荷，這意味著順式構(gòu)象中的C-F具有更多的共價(jià)特征。同時(shí)，H原子帶更多的正電荷，意味著順式構(gòu)象中較強(qiáng)的C-H鍵具有更多的離子特征，這一點(diǎn)可以叢表中較短的C-H鍵和加強(qiáng)的C-H對(duì)稱伸縮振動(dòng)

46、強(qiáng)度得到證實(shí)。
　　 接下來，我們考察了交換相關(guān)泛函和基組對(duì)順式效應(yīng)有效性的影響。我們使用了1，2-二氟乙烯作為例子。表3（見正文第42頁）列出了一系列局域和非局域交換泛函S、XA、B、PW91、mPW、G96、PBE、O、TPSS、BRx、PKZB、wPBEh和PBEh結(jié)合不同種類的相關(guān)泛函VWN、VWN5、LYP、PL、P86、PW91、B95、PBE、TPSS、KCIS、PKZB、BRC、VP86和V5LYP對(duì)反式-順式能

47、量之差的影響。對(duì)這些測(cè)試，我們使用了標(biāo)準(zhǔn)的Pople基組6-311+G(d，p)。從表中我們發(fā)現(xiàn)，盡管在數(shù)值上存在著差異，在所有的情況下，能量差值都是正值，這意味著順式效應(yīng)總是存在的，它的有效性不依賴于我們所選擇的近似相關(guān)泛函。使用同樣的基組，從頭算CCSD(T)方法給出的反式-順式構(gòu)象能量差值為3.39 kJ·mol-1。
　　 表4（見正文第44頁）給出的是在相同基組的前提下，一系列近似泛函對(duì)反式-順式能量差值的影響。在幾乎

48、所有的測(cè)試中，有效核勢(shì)基組LANL2DZ不能夠重現(xiàn)順式效應(yīng)，然而高水平的Aug-CC-pVDZ和Aug-CC-pVQZ基組能夠正確地、定量地預(yù)測(cè)。LANL2DZ基組的失敗提醒我們來自內(nèi)層電子影響的重要性。使用標(biāo)準(zhǔn)的Pople基組，我們得到的是混合的結(jié)果。增加極化和彌散函數(shù)，結(jié)果似乎看起來更可靠。將表3和表4的結(jié)果放在一起，我們證明了順式效應(yīng)的有效性較少地依賴于所選擇的的近似泛函，而是更多地依賴基組的選擇。我們建議研究這種效應(yīng)的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)

49、使用高水平的基組。我們將使用B3LYP泛函和Aug--CC-pVDZ基組進(jìn)行后續(xù)的研究。
　　 現(xiàn)在我們將弄明白順式構(gòu)象額外的穩(wěn)定性是從哪里來的。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，我們使用了下面的兩種分析工具。第一種工具是傳統(tǒng)的自然鍵軌道分析，另外一個(gè)是相對(duì)較新的一種方法，該方法是通過非鍵項(xiàng)互作用分析鑒別分子內(nèi)的非鍵相互作用。自然鍵軌道分析的實(shí)現(xiàn)是通過在自然鍵軌道基礎(chǔ)上對(duì)Fock矩陣進(jìn)行二階微擾理論分析，以獲得從供體分子軌道i到受體分子軌道j的

50、離域穩(wěn)定能E2≡△Eij=qi×F(i，j)2/(εj-εi)，其中qi供體軌道占據(jù)數(shù)，εj和εi是軌道能，以及F(i，j)是Fock矩陣的非對(duì)角元素。這是一個(gè)定量地描述非鍵相互作用的物理量，因此可以用來描述占據(jù)軌道和空軌道之間的額外穩(wěn)定，這在有機(jī)化學(xué)里面也叫超共軛效應(yīng)。
　　 表5（見正文第45頁）展現(xiàn)的是使用B3LYP和M06-2X泛函對(duì)12種分子反式和順式構(gòu)象中兩取代原子或者基團(tuán)計(jì)算所得到的總的二階微擾能數(shù)值。使用NOBO

51、ND關(guān)鍵詞，我們只考慮了單中心的原子雜化。從表中我們可以得出如下結(jié)論:(i)順式和反式構(gòu)象中的取代原子或者基團(tuán)之間都存在著超共軛效應(yīng);(ii)順式構(gòu)象中的這種相互作用比反式構(gòu)象中要強(qiáng);(iii)這兩種構(gòu)象的這些能量的差值有時(shí)候比總能量差值要小。這些自然鍵軌道分析的結(jié)果表明在順式構(gòu)象中，兩取代原子或者基團(tuán)之間存在著比較強(qiáng)的非鍵弱相互作用，在一些體系中，這些額外的穩(wěn)定性可以用來解釋順式效應(yīng)的有效性。然而，在其他的體系中，這種額外的穩(wěn)定性不足

52、以解釋順式效應(yīng)的有效性。更重要的是，表5中最后的不具有順式效應(yīng)的三個(gè)體系它們的順式構(gòu)象也具有比反式構(gòu)象更大的的二階微擾穩(wěn)定化能，這表明只使用超共軛效應(yīng)相互作用并不能解釋順式效應(yīng)的一般性。
　　 順式構(gòu)象中取代基團(tuán)之間存在著非鍵相互作用的事實(shí)可以進(jìn)一步從非鍵相互作用分析得到證實(shí)。圖1（見正文第46頁）展示的是本文所研究體系中的六個(gè)分子順反式構(gòu)象的約化密度梯度圖，其中前4個(gè)(圖1a-1d)是有順式效應(yīng)的而作為比較剩下的2個(gè)(圖1e-

53、1f)是沒有順式效應(yīng)的。圖1a展示的是約化密度梯度對(duì)sign(λ2)ρ(r)的作圖，其中C2H2F2順反式構(gòu)象密度都來源于密度泛函B3LYP/6-311+G(d，p)理論水平。從圖中可以看出，順式構(gòu)象在密度為零區(qū)域附近存在一個(gè)明顯的“長(zhǎng)釘”，這明確地證實(shí)了在順式構(gòu)象中存在著弱的非鍵相互作用。然而，這樣的一個(gè)“長(zhǎng)釘”還沒有在C2H2F2反式構(gòu)象中出現(xiàn)過。在圖1b-1d中同樣也在順式構(gòu)象中發(fā)現(xiàn)密度長(zhǎng)釘，這意味著在順式構(gòu)象中的取代原子或者基團(tuán)

54、之間存在著更強(qiáng)的非鍵弱相互作用，這也有可能導(dǎo)致順式構(gòu)象具有額外的穩(wěn)定性。對(duì)于它們相應(yīng)的反式構(gòu)象盡管存在長(zhǎng)釘，它們也小很多。然而，分別在圖le和1f中，對(duì)于沒有順式效應(yīng)的C2H2Me2和C2H2Et2，我們也觀測(cè)到了同樣類型的長(zhǎng)釘。這些結(jié)果表明盡管我們?cè)陧樖綐?gòu)象中發(fā)現(xiàn)取代的原子或者基團(tuán)之間存在較強(qiáng)的弱相互作用，但是它們并不能用來解釋順式效應(yīng)的普適性，這與我們前面所觀測(cè)到的自然鍵軌道分析的結(jié)果相吻合。
　　 另外一種方法呈現(xiàn)約化密度

55、梯度結(jié)果的方法就是使用等值面。圖2（見正文第47頁）展示的就是在同一理論水平下，0.75原子單位的等值面。在每一個(gè)例子中，我們可以清晰地看到在兩個(gè)取代原子或者基團(tuán)之間存在著一塊較小的圓盤區(qū)域，圓盤的紅色區(qū)域代表排斥相互作用而藍(lán)色區(qū)域表示的是吸引相互作用。這些等值面再一次證實(shí)了在這兩種結(jié)構(gòu)中存在著弱的相互作用而順式構(gòu)象具有更強(qiáng)的相互作用。然而這些非鍵相互作用可以是吸引的也可以是排斥的，這也證實(shí)了為什么這些相互作用不能用來解釋順式效應(yīng)的普適

56、性。
　　 最后，我們將轉(zhuǎn)向能量組分分析。表6（見正文第49頁）中，我們分別使用式子(1)和(3)進(jìn)行能量分解分析。根據(jù)這些式子，反式和順式構(gòu)象的總能量差值可以分解為三項(xiàng)獨(dú)立的組分為△E[ρ]=△Ts[ρ]+△Ee[ρ]+△Exc[ρ](6)和△E[ρ]=△Es[ρ]+△Ee[ρ]+△Eq[ρ]在第一個(gè)能量分解方案中，△E來源于三種貢獻(xiàn):動(dòng)能△Ts、靜電相互作用△Ee和交換相關(guān)能△Exc;在第二個(gè)能量分解方案中，這三項(xiàng)是立體效應(yīng)

57、△Es、靜電相互作用△Ee和費(fèi)米量子效應(yīng)△Eq。這兩種能量分解方案的都具有靜電相互作用△Ee。使用M06-2X近似泛函和Aug-CC-pVDZ基組，表6的第3到7列給出的是這兩種分析的結(jié)果。從表中我們可以看出在五項(xiàng)能量組分中，△Eq總是負(fù)值、△Eq＜0、△Ex?？偸钦岛汀鱁xc＞0，除了第一個(gè)分子也都是正值△Es＞0、△Ts和△反可以是負(fù)值也可以是正值。為了解釋表中前9個(gè)分子△E為什么是正值△E＞0，后三個(gè)分子體系是負(fù)值△E＜0。如果

58、存在單一的能量組分能夠解釋順式效應(yīng)的普適性，我們就應(yīng)該在表中要求有這樣一個(gè)物理量，它的符號(hào)要么與△E相同，要么相反?？上У氖牵瑥谋碇忻黠@可以看出，不存在這樣一個(gè)物理量。從表中我們可以找到最相近的兩個(gè)物理量是△Ts和△Ee，其中，一般而言△Ee和△E具有相同的符號(hào)而△Ts常常與△E具有相反的符號(hào)。圖3a(見正文第50頁)繪制的是△Ee對(duì)△E的線性相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)R2=0.71。使用Ts，我們得到R2=0.67（圖沒有給出）。從表中可以看

59、出，盡管這些相關(guān)性尚可，這兩個(gè)物理量都有例外。例如，對(duì)于△Ee，化合物3、4、8和9是例外;對(duì)于△Ts，4、8和9是異常值。就這一點(diǎn)而言，表6說明沒有單獨(dú)的能量組分能夠獨(dú)自解釋順式效應(yīng)的普適性。也就是說，順式效應(yīng)的存在和有效性是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，這意味著不止一種作用參與其中。在圖3b和3c中，我們使用來自等式(6)和(7)的雙變量解釋。使用兩種能量分解方案中的兩種能量組分的最小二乘擬合對(duì)計(jì)算的總能量差值給出更好的擬合，相關(guān)系數(shù)分別為R2=

60、0.86和0.87。從表6中以及擬合的公式可以看出，△Ee是一個(gè)關(guān)鍵的能量組分。這些結(jié)果證實(shí)了，即使存在例外，對(duì)于順式效應(yīng)的有效性△Ee是最重要的貢獻(xiàn)者。這些具有順式效應(yīng)的例子中正的△Ee值意味著順式構(gòu)象具有更多的靜電相互作用(Ee本身是個(gè)負(fù)的物理量），然而在正常體系中，反式構(gòu)象具有更強(qiáng)的靜電相互作用。換句話說，如果△Ee的解釋是正確的話，在正常和不正常的例子中，靜電相互作用能越低，總能量也會(huì)越低。在圖3b中，對(duì)于擬合，△Ts是第二個(gè)貢

61、獻(xiàn)要素;然而在圖3c中，△Es是最小二乘擬合中的又一個(gè)能量組分。從圖3b中我們沒有發(fā)現(xiàn)例外，并且只在圖3c觀察到了一個(gè)例外，這意味著使用二元變量的方法可以獲得更好的結(jié)果解釋順式效應(yīng)的普適性。我們嘗試了其他的二元變量的組合，但是沒有獲得更好的擬合。
　　 從表6中可以發(fā)現(xiàn)一些有趣的結(jié)果。首先就是總是正值的△Ec，即使△E本身可以為正值也可以為負(fù)值。正值的△Exc表明順式構(gòu)象具有更多的交換相關(guān)作用（Exc是個(gè)負(fù)的物理量）。第二就是總

62、是負(fù)值的△Eq，費(fèi)米量子能本身是一個(gè)正的物理量?？偸秦?fù)值的△Eq意味著順式構(gòu)象比反式構(gòu)象具有更多的費(fèi)米量子排斥。最后，密度泛函理論立體能量差值△Es，總是正值除了第一個(gè)分子。正值的△Es意味著在順式構(gòu)象中具有較少的立體排斥，因?yàn)榭偸欠秦?fù)的。由于Es與密度的一次方成正比，該物理量與分子尺寸（或者體積）成正相關(guān)。為了證實(shí)這種說法，表6的最后一列給出了所有這些體系反式和順式構(gòu)象的摩爾分子體積之差。除了化合物5具有很小的△Vol值，從表中我們發(fā)

63、現(xiàn)12個(gè)分子中有10個(gè)分子的△Vol是正值并且和△Es具有相同的符號(hào)。這些結(jié)果證實(shí)在大部分的情況下順式構(gòu)象總是比相應(yīng)的反式構(gòu)象具有較小的分子尺寸，這與我們的△Es結(jié)果相吻合。
　　 為了進(jìn)行比較，表6也列出了來自自然鍵軌道分析的基于波函數(shù)理論中的使用Pauli不相容原理解釋來自相同自旋的排斥的描述立體效應(yīng)的量△NBOSteric。從表中可以看出，△NBOSteric可以是正值也可以是負(fù)值，與△E完全沒有任何關(guān)聯(lián)，意味著這個(gè)物理量

64、不能解釋這種效應(yīng)的有效性。我們也考慮了來自密度泛函理論或者密度泛函活性理論框架下這些體系其他可能的結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)的物理量，例如鍵長(zhǎng)的變化、自然鍵軌道電荷、分子靜電勢(shì)、自然原子軌道能量、化學(xué)勢(shì)、硬度和親電性等。所考察的這些物理量并沒有給出一個(gè)一致的答案（結(jié)果沒有列出)。
　　 將所有的結(jié)果綜合起來，我們的來自于各種計(jì)算和分析工具的結(jié)果表明(i)密度泛函理論能夠從計(jì)算上證實(shí)順式效應(yīng)的有效性，較少地依賴于近似泛函的選擇，更多的是依賴于

65、基組;(ii)自然鍵軌道和非鍵相互作用分析清楚地表明順式構(gòu)象中的兩取代原子或者原子基團(tuán)之間存在著較強(qiáng)的相互作用，但是這種相互作用可以是吸引的也可以是排斥的，并且在很多例子中不足以解釋順式效應(yīng)的普適性;(iii)對(duì)于不同的能量組分，能量分解方案呈現(xiàn)一幅復(fù)雜的畫面，也就是沒有找到能夠單獨(dú)解釋順式效應(yīng)有效性的能量組分，其中靜電作用△Ee給出最好的擬合為R2=0.71;(iv)△Exc＞0、△Es＞0和△Eq＜0，意味著順式構(gòu)象總是具有更多的交

66、換相關(guān)作用、較少的立體排斥作用和更多的費(fèi)米量子排斥以及由摩爾體積證實(shí)的較少的立體排斥;和(v)使用△Ee和△Ts或者△Ee和△Es的雙變量擬合，獲得較好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)約為R2=0.85。這些結(jié)果證實(shí)順式效應(yīng)是一個(gè)具有許多來源的復(fù)雜的現(xiàn)象，人們不能簡(jiǎn)單地用一種作用單獨(dú)地解釋順式效應(yīng)有效性的一般性。據(jù)我們所知，這是首次仔細(xì)地分析和揭露了雙取代乙烯復(fù)雜的順式效應(yīng)的來源和本質(zhì)。我們期待來自本工作的結(jié)果能適用于其他類似的體系。
　　

67、四、鋅指蛋白金屬鍵合特異性的密度泛函活性理論研究
　　 鋅指(zinc finger)，一種普遍存在于真核細(xì)胞蛋白質(zhì)中的一種蛋白質(zhì)-核酸識(shí)別蛋白，是一種球狀的微型區(qū)域，包含一個(gè)四面體金屬鍵合來自半胱氨酸和組氨酸殘基配體的結(jié)合位。實(shí)驗(yàn)上已經(jīng)很好地研究了其結(jié)構(gòu)，例如EXAFS、分光光度法、核磁共振和合成模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確地表明，特定的蛋白質(zhì)結(jié)合核酸的反應(yīng)活性依賴于鋅離子的存在。用螯合試劑除去鋅離子將導(dǎo)致DNA的結(jié)合活性完全喪失。添加

68、鋅離子而不是其他類似的第一行二價(jià)過渡金屬離子，例如Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+和Cu2+，將恢復(fù)反應(yīng)活性。這現(xiàn)象背后的原因是不清楚的。本文使用概念上富有洞察力并且實(shí)際中方便預(yù)測(cè)分子反應(yīng)活性和區(qū)域選擇性的密度泛函活性理論指數(shù)來解釋鋅指蛋白金屬鍵合的特異性。
　　 之前的研究工作表明密度泛函活性理論能夠解釋許多的化學(xué)現(xiàn)象和預(yù)測(cè)分子的酸堿性。在密度泛函活性理論中，化學(xué)勢(shì)μ和硬度η分別定義為在外勢(shì)v(r)固定的條件下，總能量E

69、對(duì)電子總數(shù)N的一階μ=-x=（(e)E/(e)N）v和二階η=((e)2E/(e)N2)v偏導(dǎo)數(shù)?；瘜W(xué)勢(shì)μ是電負(fù)性(x)的相反數(shù)。軟度(S)定義為硬度的倒數(shù)，S=1/η。根據(jù)Mulliken的說法，人們可以得到μ=-x=-(1/2)（I+A）和η=I-A，其中，和A分別是垂直電離勢(shì)和電子親和勢(shì)。對(duì)于閉殼層分子，在Koopman定理和有限差分近似下，I和A分別可以用最高占據(jù)軌道能量和最低空軌道能量近似，即I≈-εHOMO;A≈-εLUMO

70、。最近，Parr、Szentpály和Liu引入了親電子性ω指數(shù)的概念，用化學(xué)勢(shì)μ和硬度η表示為ω=μ2/2η。它表示的是親電子試劑最多接受來自附近區(qū)域電子的能力。更近些，Ayers與合作者提出了兩個(gè)新的反應(yīng)活性指數(shù)來量化離去基團(tuán)的親核與親電的能力，△En=-A+ω=(μ+η)2/2η和△Ee=I+ω=(μ-η)2/2η。
　　 本文研究的鋅指蛋白模型縮寫為MS4、MS3N1和MS2N2(其中M=Mg，Ca，Sc，Ti，V, C

71、r, Mn，F(xiàn)e，Co，Ni，Cu，Zn;S和N分別表示His和Cys殘基)，其結(jié)構(gòu)均來自RCSB蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，ID分別為1NJ3、2LO3和1WO4。這三種模型都展現(xiàn)在圖1（見正文第61頁）中。為了使結(jié)構(gòu)優(yōu)化的計(jì)算變得可預(yù)測(cè)性，我們使用了“洋蔥”模型。分子體系都是處于一個(gè)較高的自旋態(tài)，使得體系具有更低的能量。優(yōu)化結(jié)束后進(jìn)行振動(dòng)頻率分析計(jì)算以確保優(yōu)化所得到的結(jié)構(gòu)式勢(shì)能面上的最低點(diǎn)。洋蔥模型的中間層使用了半經(jīng)驗(yàn)PM6方法，最外層使用了分子

72、力學(xué)UFF方法，包含二價(jià)金屬陽離子和來自His和Cys殘基配位原子（S和N）的最高層使用密度泛函理論B3 LYP/6-31G(d)方法。所有的量子化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化和性質(zhì)計(jì)算使用了Gaussian09軟件，嚴(yán)格的自洽場(chǎng)收斂標(biāo)準(zhǔn)，超精細(xì)積分格點(diǎn)以及不考慮對(duì)稱性。
　　 表1-3(見正文第62-64頁)總結(jié)了三種鋅指蛋白模型MS4、MS3N1和MS2N2的密度泛函活性理論指數(shù)結(jié)果。在表1中，最高占據(jù)軌道能量和電負(fù)性都是負(fù)值，而其他的量例如

73、最低空軌道能量、化學(xué)勢(shì)、硬度和軟度都是正值。表1中能夠解釋大自然為何選擇鋅而不是其他的金屬離子的一個(gè)關(guān)鍵的熱力學(xué)參數(shù)便是化學(xué)硬度，在所研究的物種中鋅具有最大的化學(xué)硬度。眾所周知，一個(gè)具有越大硬度的體系將會(huì)更穩(wěn)定，這意味著鋅指蛋白在鋅離子鍵合后具有最大的穩(wěn)定性。這是鋅指蛋白硬幣的一面。接下來，我們將看看硬幣的另外一面，反應(yīng)活性。從表1中的電負(fù)性x、親電性ω、electrofugality△Ee和nucleofugality△En可以看出，

74、含鋅離子物種的這些指數(shù)都具有最大的數(shù)值，這意味著具有鋅離子的鋅指蛋白具有最大的反應(yīng)活性?？傊?，來自硬幣兩面的結(jié)果表明含有鋅離子的鋅指蛋白具有最大的穩(wěn)定性，同時(shí)最高的反應(yīng)活性。在同一地點(diǎn)同時(shí)將常常矛盾的穩(wěn)定性和反應(yīng)活性進(jìn)行這種天衣無縫的結(jié)合正是鋅指蛋白獨(dú)一無二的特性。
　　 接下來，我們將考察另外一種鋅指蛋白模型，MS3N1，其結(jié)果都列在表2中。這趨勢(shì)和結(jié)論依然是一樣的嗎？答案是肯定的。在這種情況下，對(duì)鋅離子來說，硬度仍然是最大的

75、，同時(shí)電負(fù)性、親電性、electrofugality△Ee和nucleofugality△En指數(shù)的數(shù)值仍然是最大或者第二大的。同樣的趨勢(shì)證實(shí)，對(duì)于第二類鋅指蛋白模型，最大的穩(wěn)定性和最高的反應(yīng)活性仍然同時(shí)共存于這些體系中。
　　 最后，我們將注意力轉(zhuǎn)移到第三類鋅指蛋白模型，MS2N2，其結(jié)果都列在表3中。從表中可以看出，同樣的趨勢(shì)和同樣的結(jié)論對(duì)這些模型體系依然是有效的，也就是含有鋅離子的鋅指蛋白仍然具有最大的硬度，然而反應(yīng)活性指

76、數(shù)的數(shù)值例如電負(fù)性、親電性、electrofugality和nucleofugality要么是最大的，或者是第二大的。這些結(jié)果再一次證實(shí)了我們之前得出的這樣一個(gè)結(jié)論，鋅指蛋白的獨(dú)特性就是對(duì)一個(gè)分子體系兩個(gè)矛盾的性質(zhì)，穩(wěn)定性和活性的驚人的結(jié)合。
　　 使用密度泛函理論我們研究了分子酸性、順式效應(yīng)和鋅指蛋白金屬鍵合特異性。分子酸性的研究讓我們建立了一個(gè)預(yù)測(cè)其他化合物分子酸性的模型;對(duì)順式效應(yīng)的研究，我們發(fā)現(xiàn)，靜電效應(yīng)起著最主要的作用