大分子體系環(huán)境效應(yīng)的計(jì)算化學(xué)描述——極化作用、溶劑效應(yīng)以及酶催化路徑.pdf

1、溶劑化效應(yīng)和極化效應(yīng)是研究生物大分子相互作用過(guò)程中不可忽略的因素,如何計(jì)算生物大分子體系中的溶劑化自由能和極化自由能一直是計(jì)算生物學(xué)的一大難題.酶反應(yīng)機(jī)理的研究同樣是計(jì)算生物學(xué)家和計(jì)算化學(xué)家所面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn).針對(duì)這些問(wèn)題,我們進(jìn)行了一系列的研究工作.雖然這些工作涉及到計(jì)算生物學(xué)和計(jì)算化學(xué)的不同方面,它們都面臨著一個(gè)同樣的問(wèn)題:如何選擇一個(gè)合適的模型描述它們所研究的體系.第一章將簡(jiǎn)要介紹分子模擬中常用的一些模型.這些模型包括經(jīng)驗(yàn)的分子力學(xué)

2、模型,量子力學(xué)模型,精確的溶劑模型以及溶劑化模型.處理生物體系的溶劑效應(yīng)最常用的模型是精確的溶劑模型和溶劑化模型.和精確的溶劑模型相比,溶劑化模型能夠更加方便、有效地計(jì)算溶劑化自由能,從而使它在蛋白質(zhì)折疊,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)以及量子化學(xué)計(jì)算中有更加實(shí)際的應(yīng)用.我們的目的是發(fā)展一種適合用于生物大分子量子化學(xué)模擬的溶劑化模型.利用這些溶劑化模型,溶質(zhì)分子和溶劑之間的極化自由能可以很方便的通過(guò)分子力學(xué)或者量子力學(xué)方法計(jì)算出來(lái).然而,目前還沒(méi)有任何

3、一種分子力學(xué)力場(chǎng)能夠處理蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)或者蛋白質(zhì)和配體之間的極化效應(yīng).現(xiàn)在正在發(fā)展的可極化的分子力學(xué)力場(chǎng)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能處理蛋白質(zhì)這樣的復(fù)雜體系.到目前為止,最可行的辦法就是將自由能的計(jì)算和量子力學(xué)的模型結(jié)合起來(lái)去計(jì)算受體和配體的結(jié)合自由能中極化效應(yīng)的貢獻(xiàn).我們通過(guò)將SCC-DFTB和GROMOS96力場(chǎng)結(jié)合起來(lái)的量子力學(xué)/分子力學(xué)模型,利用自由能微擾法,計(jì)算了HIV蛋白酶的四種復(fù)合物的極化自由能的貢獻(xiàn).在總的抑制劑和5蛋白酶的靜電相互作用中

4、,極化的貢獻(xiàn)占9-13％.對(duì)于不同狀態(tài)的抑制劑,極化對(duì)于結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)也是不同的,從0.5到2kal mol-1不等.我們還分析了極化對(duì)于抑制劑的每一個(gè)原子電荷分布的影響.我們的結(jié)果表明在對(duì)于蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)以及蛋白質(zhì)和配體的結(jié)合自由能,結(jié)合強(qiáng)度的研究中,考慮極化效應(yīng)的影響是必須的.這些快速發(fā)展的量子力學(xué)/分子力學(xué)相結(jié)合的方法為極化效應(yīng)和酶反應(yīng)的描述提供了一個(gè)很好的模型.定義了合適的勢(shì)能曲面后,酶反應(yīng)的研究中所面臨的主要問(wèn)題就是如何去尋