藥物化學-組胺h1受體拮抗劑

1、第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑,2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了對30個國家進行的過敏性疾病流行病學調(diào)查結(jié)果；過敏性疾病也稱變態(tài)反應，世界衛(wèi)生組織將過敏性疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”。,什么是過敏?    對某些物質(zhì)(如細菌、花粉、食物或藥物)、境遇(如精神、情緒激動或曝露陽光)或物理狀況(如受冷)所產(chǎn)生的超常的或病理的反應，當人體抵抗抗原侵入功能過強時，在過敏原的刺激下就會發(fā)生過敏反應。

2、,背景介紹,過敏性疾病過敏性紫癜　　一種血管變態(tài)反應性出血疾病。機體對某些物質(zhì)發(fā)生變態(tài)反應，引起廣泛性小血管炎，使小動脈和毛細血管通透性和脆性增高，伴有出血和水腫。童和青少年多見。過敏性皮炎　　過敏性皮炎主要表現(xiàn)為皮膚紅腫、搔癢、疼痛、蕁麻疹、濕疹、斑疹、丘疹、風團皮疹、紫癜等。 　　呼吸道過敏　　(1)過敏性哮喘 (2)過敏性鼻炎 (3)支氣管哮喘 (4)花粉過敏臉部紅血絲過敏性休克小兒過敏食物過敏,背

3、景介紹,過敏癥狀,背景介紹,誘發(fā)過敏反應的抗原稱為過敏原。 吸入式過敏原：如花粉、柳絮、粉塵、螨蟲、動物皮屑、油煙、油漆、汽車尾氣、煤氣、香煙等。 食入式過敏原：如牛奶、雞蛋、魚蝦、牛羊肉、海鮮、異體蛋白、酒精、毒品、抗菌素、消炎藥、香油、香精、蔥、姜、大蒜以及一些蔬菜等。 接觸式過敏原：如冷空氣、熱空氣、紫外線、輻射、化妝品、洗發(fā)水、洗潔精、染發(fā)劑、肥皂、化纖用品、塑料、金屬飾品(手表、項鏈、戒指、耳環(huán))、細菌、霉菌、病毒、寄生

4、蟲等。 注射式過敏原：如青霉素、鏈霉素、異種血清等。 自身組織抗原：精神緊張、工作壓力、受微生物感染、電離輻射、燒傷,過敏原,組 胺,過敏性疾病和消化性潰瘍與體內(nèi)的活性物質(zhì)——組胺有很大的關(guān)系。,組 胺,組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物體內(nèi)。,組 胺,組胺的生理功能,組胺是一種內(nèi)源性的生理活性物質(zhì)，作為重要的化學遞質(zhì)參與多種復雜的生理過程；內(nèi)源性新合成的組胺以肝素絡(luò)合的方式儲存于肥大細胞和嗜堿性粒細胞中，不具

5、有活性；內(nèi)源性和外源性刺激均可引起組胺釋放，進而與組胺受體結(jié)合，引發(fā)生物學效應。,組胺的結(jié)構(gòu),H1-受體分布于呼吸道、腸道和生殖泌尿道平滑肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細胞、腦、視網(wǎng)膜、肝和腎上腺髓質(zhì)等處；H2-受體位于胃粘膜腺體、心肌、血管平滑肌等處；H3-受體位于中樞和外周神經(jīng)末梢突觸前膜。,組胺受體亞型及生物學效應,組胺受體亞型及生物學效應,作用于H1-受體會引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時導致支氣管平滑肌痙攣而呼

6、吸困難；還引起毛細管舒張，導致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應的發(fā)生。,組胺受體亞型及生物學效應,作用于H2-受體會引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加。,組胺受體亞型及生物學效應,作用于H3-受體可反饋抑制組胺的合成和釋放，還抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經(jīng)肽的釋放。,組胺受體亞型及生物學效應,2000年首次報道一種新的組胺受體亞型——H4亞型；具有介導免疫和炎癥反應功能。,H1-受體拮抗劑： 臨床主要用于皮膚黏膜變態(tài)反應疾病

7、；H2-受體拮抗劑： 用于胃潰瘍的治療，在消化系統(tǒng)藥物中介紹 。,抗組胺藥分為,,,H1-受體拮抗劑中某些品種還可用于止吐、防止暈動病、治療失眠、預防偏頭痛等。,H1-受體拮抗劑的開發(fā),1933年在研究抗瘧藥物的過程中，發(fā)現(xiàn)了哌羅克生對由吸入組胺氣霧劑引發(fā)的支氣管痙攣有保護作用；開始了H1受體拮抗劑的研究。,經(jīng)典的H1-受體拮抗劑,經(jīng)典的H1受體拮抗劑是上世紀80年代以前上市，又稱為第一代抗組胺藥；脂溶性較高，易于通過血腦屏障進入

8、中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用；H1受體選擇性不強，常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-HT、抗膽堿、鎮(zhèn)痛局部麻醉等副作用。,因此，限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性就成為設(shè)計和尋找新型抗組胺藥的指導思想。,非鎮(zhèn)靜性的H1-受體拮抗劑,非鎮(zhèn)靜性的H1受體拮抗劑在1981年以后上市，也稱為第二代抗組胺藥。目前臨床應用的H1受體拮抗劑品種較多。,H1受體拮抗劑的分類,,（一）乙二胺類,1942年發(fā)現(xiàn)芬苯扎胺活性高，毒性低，為

9、本類第一個臨床應用的抗組胺藥，然后進行了一系列的結(jié)構(gòu)改造工作。,1944年，以電子等排體吡啶基置換苯基，同時在芐基對位引入甲氧基，成為美吡拉敏；但因活性不高很快被取代。,在結(jié)構(gòu)改造同時，也得到活性更大和副作用更小的藥物——曲吡那敏。其抗組胺作用強而持久，是至今臨床上常用的抗組胺藥物之一。,乙二胺類的基本結(jié)構(gòu),（二）氨基醚類,,將乙二胺類左邊的部分用O來代替N，就得到氨基醚類。,一、 鹽酸苯海拉明,醚鍵（R-O-R）：在堿溶液中穩(wěn)

10、定，在酸性中易水解為二苯甲醇 (遇光易氧化變色)和二甲氨基乙醇,鑒別反應：本品加硫酸，出現(xiàn)黃色，隨即變成橙紅色，加水即成白色乳濁液。,,,鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,可緩解支氣管平滑肌痙攣，臨床用于蕁麻疹、過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等皮膚、粘膜變態(tài)性疾病；中樞抑制作用明顯，有鎮(zhèn)靜、防暈動和止吐作用。,茶苯海明,又名乘暈寧，為常用抗暈動病藥。,第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和

11、抗膽堿作用；常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發(fā)生率較低。,第一代氨基醚類,氨烷基醚類,對苯海拉明進行結(jié)構(gòu)改造得到第二代抗組胺藥物——氯馬斯?。粚ν庵蹾1-受體具有高度選擇性，避免了對中樞的副作用，是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥；作用強大，起效快，服用30min后見效，作用可維持12小時，并具有顯著的止癢作用；對外周H1受體高度選擇性，中樞抑制作用小。,將氨基醚類中的-O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥,,作用特點：

12、抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。,,（三）丙胺類,馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,含有一個手性中心，存在一對光學異構(gòu)體；S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90；撲爾敏為消旋體。,,*,又名：撲爾敏,馬來酸氯苯那敏,,,分子中含有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸-醋酐試液在水浴上加熱，即顯紅紫色,,本品加稀H2SO4后，加高錳酸鉀溶液，紅色

13、褪去。（為什么？）,,馬來酸,是臨床上常用的抗過敏藥物。吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久。,使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),阿伐斯汀,,E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體,臨床：用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等,丙烯酸基團,,分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑,,,中樞鎮(zhèn)靜作用低（用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)）減輕過敏性鼻炎癥狀已有致心動過速的報道。,氯雷他定,鹽酸

14、賽庚啶,（四）三環(huán)類,,將乙二胺類兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥,,,（五）哌嗪類,鹽酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,1987年上市，高效、長效、低毒、非鎮(zhèn)靜性。由于－COOH易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。服藥后，很快和很好地被吸收，作用時間長，未見心臟毒副作用。,,作用特點,,,,,,其他藥物,美克洛嗪,桂利嗪,氟桂利嗪,有的具有鈣離子

15、通道阻斷作用，可顯著改善腦血和缺氧（桂利嗪、氟桂利嗪）,特點,有的有平喘效果（去氯羥嗪）,有的具有抗暈動作用（氯環(huán)利嗪，美克洛嗪）,除抗組胺H1-受體作用外,,氯環(huán)利嗪,去氯羥嗪,非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑的主要類型,（息斯敏）,,,（六）哌啶類,1983年上市，曾是此類中廣泛使用的抗過敏藥；強效H1受體拮抗劑，作用持續(xù)時間長，不具有抗膽堿和局麻作用；不易透過血腦屏障，不具有中樞抑制作用；不良反應較少，但也因心臟毒性于1999年由FD

16、A決定撤出市場。,過敏的發(fā)生機制和抗過敏示意圖,拓展鏈接,2005年6月28日,世界變態(tài)反應組織（WAO）聯(lián)合各國變態(tài)反應機構(gòu)共同發(fā)起了對抗過敏性疾病的全球倡議,將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日，旨在通過增強全民對過敏性疾病的認識,共同來預防過敏反應如過敏性哮喘。,世界過敏日,關(guān)于馬來酸氯苯那敏敘述不正確的是：,A.氨基醚類H1受體拮抗劑B.加稀硫酸及高錳酸鉀試液顏色褪去C.具有酸性D.分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，藥用為外消旋

17、體,A,鹽酸西替利嗪屬于下列哪種抗過敏藥：,A.乙二胺類B.哌嗪類C.丙胺類D.氨基醚類,B,屬于氨基醚類H1受體拮抗劑的藥物是：,A.賽庚啶B.酮替芬C.苯海拉明D.氯苯那敏,C,屬于非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑的藥物是：,A.氯苯那敏B.酮替芬C.氯雷他定D.賽庚啶,C,苯海拉明見光易變色，說明含有雜質(zhì)：,A.二苯甲酮B.二苯甲醇C.二氨基乙醇D.二苯乙醇,B,（多選題）下列哪些結(jié)構(gòu)類型屬于H1受體拮抗劑：,A.乙