簡(jiǎn)介:腫瘤的生物學(xué)特性──增生、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移,一、腫瘤的概念,以往概念(現(xiàn)象)機(jī)體組織細(xì)胞物理各種致癌、促癌因素化學(xué)生物學(xué)持續(xù)異常增生新生長(zhǎng)物/新生物無(wú)止境異常增生(NEOGROWTH/NEOPLASM)失分化功能不協(xié)調(diào),,,,,,,,,,,,目前概念(本質(zhì))1多基因參與,通常2個(gè)/2個(gè)以上癌/抑制基因(除RB例外)按一定方式組合例如結(jié)腸癌腦膠質(zhì)瘤肺癌APCP53RASRASINTERFERONSCMYCP53MTS1ERBΒ2EGFRDCCMTS2RBEGFRP533P,基因改變?nèi)笔Вǖ任换螂s合子、純合子缺失)重排斷裂突變(誤義、無(wú)義、丟失、插入、接駁)改變結(jié)果原癌基因激活抑癌基因失活,,2多步驟發(fā)生,一次性嚴(yán)重DNA損傷細(xì)胞死亡多次性突變細(xì)胞轉(zhuǎn)化惡性細(xì)胞克隆腫瘤是一種多基因、經(jīng)歷多步驟突變所起的細(xì)胞克隆性進(jìn)化性疾病,,,,,,3細(xì)胞周期失控許多原癌/抑制基因直接/間接參與細(xì)胞周期調(diào)控原癌/抑制基因突變細(xì)胞周期失控增生過(guò)多凋亡過(guò)少腫瘤形成腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病,,,,,,,綜上所述腫瘤是多基因經(jīng)歷多步驟變化導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂,使細(xì)胞失控性生長(zhǎng)而形成的新生物(新生長(zhǎng)物)不同致癌(促癌)因素不同部位不同基因改變不同器官的腫瘤不同組織類型(具有不同的生物學(xué)特性)失控性增生惡性腫瘤的共同生物學(xué)特性浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移,,,,,,,,,,,,,,二腫瘤細(xì)胞失控性增生一細(xì)胞周期CELLCYCLE合成物質(zhì)水平蛋白質(zhì)RNADNA細(xì)胞間期G1DNA合成前期++++I(xiàn)NTERPHASESDNA合成期++++++++G2DNA合成后期+++有絲分裂期M+MITOSIS靜止期GO細(xì)胞離開(kāi)細(xì)胞分裂周期,處于靜止?fàn)顟B(tài),QUIESCENCE但保持增殖能力SG1G2GOM,,,,,,,,,有絲分裂期MITOSIS前期染色體凝集,中心粒移向核兩端,核PROPHASE仁解體,核膜消失中期紡錘體形成,染色體排列在中間,形METAPHASE成赤道板后期姐妹染色體分開(kāi),移向兩極ANAPHASE末期子核形成,胞質(zhì)分裂TELOPHASE,二細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)理1細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心CDKSCYCLINDEPENDENTKINASECDKS一組由CDK基因所編碼的蛋白激酶,細(xì)胞周期素依賴性激酶這組蛋白激酶的共同特性,主要是①大小非常接近,分子量在35-40KD;②40%以上氨基酸相同;③主要功能均在細(xì)胞周期調(diào)控中起核心作用人類CDKS已發(fā)現(xiàn)的主要成員有CDK1CDC2CDK5CDK2CDK6CDK4CDK7,,,,,,CDKS主要功能各自在細(xì)胞周期的特定時(shí)間被激活,對(duì)相應(yīng)底物磷酸化,從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞完成生長(zhǎng)、分裂這一完整的細(xì)胞周期;CDKS在發(fā)揮細(xì)胞周期調(diào)控作用的整個(gè)過(guò)程中,含量不變,活性/非活性比例變化。,CDKS活性狀態(tài)的調(diào)控CYCLINSCKI1CYCLIN的起伏CAKWEEL/CDC25,-2CAK的磷酸化,CDKS3WEEL/CDC25磷酸化/去磷酸化,±4CKIS的抑制,,,,,1CYCLINS對(duì)CDKS活性的調(diào)控CYCLINS是調(diào)控CDKS在細(xì)胞周期呈特定時(shí)間激活(時(shí)相性激活)的關(guān)鍵因子,人類CYCLINS(細(xì)胞周期素)主要成員有CYCLIND123由CCND1CCND2CCND3基因編碼CYCLINECYCLINACYCLINB1CYCLINS對(duì)CDK的調(diào)控機(jī)理,①CYCLINS水平在細(xì)胞周期呈時(shí)相性起伏CYCLINS分別在細(xì)胞周期不同時(shí)相呈高峰表達(dá),②特定的CDK被特定的CYCLIN結(jié)合并激活CYCLIND123/CDK2456它們的結(jié)合G1期運(yùn)行必要條件CYCLINE/CDK2S期啟動(dòng)CYCLINA/CDK2G2期啟動(dòng),運(yùn)行CYCLINB1/CDC2CDK1M期啟動(dòng),運(yùn)行,,調(diào)節(jié)亞單位催化亞單位,CYCLINCDKCYCLINCDK復(fù)合物(非活性態(tài))(活性態(tài)),CYCLIN的分子結(jié)構(gòu)(功能區(qū))細(xì)胞周期素盒與CDK結(jié)合區(qū)域CYCLINBOX調(diào)節(jié)亞單位,100+AA裂解盒控制CYCLIN降解(DESTRUCTIONBOX)特別區(qū)間引導(dǎo)CDK到特定底物/部位若該區(qū)突變,則調(diào)節(jié)CDK功能喪失,,,CDK的分子結(jié)構(gòu)(功能區(qū))催化亞單位,300+AA,在該區(qū)內(nèi)CDK2THR160蘇CDK1THR161蘇非活化態(tài)下活化態(tài)下“T”環(huán)遮蓋該處被暴露才有可能被磷酸化而激活,(由CAK完成),,,(2)CAK對(duì)CYCLINCDK復(fù)合物中CDK-THR160/161的磷酸化CAKCYCLINDEPENDENTKINASEACTIVATEDKINASECDK激活性蛋白激酶結(jié)構(gòu)其分子結(jié)構(gòu)是一種CYCLINCDK復(fù)合物調(diào)節(jié)亞單位催化亞單位CYCLINHCDK7MO15為高度保守的CDK相關(guān)蛋白激酶,機(jī)理CAK中CDK7THR170的磷酸化是發(fā)揮CAK激酶活性的關(guān)鍵(也象其它CYCLINCDK復(fù)合物激活原理一樣),能激活所有CYCLINCDKCYCLINDCDK4THR160?CYCLINHCDK7THR170?CYCLINDCDK2THR160?CAKCYCLINECDK2THR160?CYCLINACDK2THR160?CYCLINB1CDC2THR161??例PRBE2FPRB?E2F,,,,(3)WEEL/CDC25對(duì)CYCLINCDK復(fù)合物中CDKTHR14/TYR15的磷酸化/去磷酸化WEELCDC25性質(zhì)一種蛋白激酶磷酸酶家族CDC25ABC作用促進(jìn)底物磷酸化使底物去磷酸化CDC25ABC分別在G1SG2發(fā)揮對(duì)CDK的調(diào)控CDK分子近NH4-端CDC2-THR14蘇氨酸殘端CDK2-TYR15酪氨酸殘端WEEL/CDC25是一對(duì)作用相反的酶,通過(guò)控制CDKTHR14/TYR15的磷酸化/去磷酸化,進(jìn)一步控制CDK的活性,4CKIS對(duì)CDK活性的負(fù)調(diào)節(jié)(抑制)作用CKIS細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制物(CDKINHIBITOR)由CKI基因編碼的蛋白質(zhì)家族分類①P21CIP1/WAF1②P16INKP27K2P1P15INK4Β序列同源性40%38-82%功能與CDK2、CDK4抑制有關(guān)與CDK4、CDK6抑制有關(guān)機(jī)理未確切清楚,,,,,個(gè)別情況如下P16INK4CDK4P16INK4CDK4,CDK4CYCLINX,CKICYCLINCDKCYCLINCDKCKI,大多數(shù)情況如下,,,,,,,生理性調(diào)節(jié)TGFΒP15CAMPP16(轉(zhuǎn)錄水平)CYCLINCDKP27轉(zhuǎn)錄后水平EGFGO期PDGFP21(轉(zhuǎn)錄水平)FGF,,,CKI蛋白水平變化細(xì)胞周期時(shí)相起伏(與CYCLINS似)當(dāng)細(xì)胞周期在G1/S交界處,泛肽化依賴性蛋白質(zhì)水解機(jī)制CKI降解細(xì)胞進(jìn)入S期,綜上所述細(xì)胞周期能夠運(yùn)行完成細(xì)胞周期,從G1SG2M最終使細(xì)胞一分為二,是依靠上述的四方面機(jī)制CYCLINS、CAK、WEEL/CDC25、CKI調(diào)控處于不同時(shí)期的CDKS的活性狀態(tài)而實(shí)施的,其中CDKS的激活是整個(gè)事件的關(guān)鍵。然而,細(xì)胞能否進(jìn)入細(xì)胞周期的運(yùn)行,運(yùn)行過(guò)程是否忠實(shí)無(wú)誤,則還有賴于細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)和監(jiān)控兩方面。,,,,,2.細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)機(jī)制(R點(diǎn)的通過(guò))目的啟動(dòng)G1SRESTRICTIONPOINT,綜上所見(jiàn)PRB為主要制動(dòng)分子,通過(guò)PRB的磷酸化狀態(tài)控制細(xì)胞周期的啟動(dòng)周期啟動(dòng)前低磷酸化PRB/E2F周期啟動(dòng)時(shí)CDK4激活?PRB?E2FPRB失去對(duì)細(xì)胞周期的抑制結(jié)果①細(xì)胞周期跨過(guò)R點(diǎn)從G1S②E2F啟動(dòng)S期DNA合成、轉(zhuǎn)錄及相關(guān)蛋白合成,,,3.細(xì)胞周期的監(jiān)控機(jī)制(檢測(cè)點(diǎn)的檢測(cè)作用)目的檢測(cè)DNA復(fù)制的忠實(shí)性CHECKPOINT1檢測(cè)點(diǎn)的類型從功能角度①DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)檢測(cè)DNA損傷、修復(fù)/合成錯(cuò)誤②時(shí)相次序檢測(cè)點(diǎn)確保細(xì)胞周期時(shí)相的嚴(yán)格次序,不重復(fù)性從機(jī)制角度①傳感器部分發(fā)現(xiàn)DNA損傷/錯(cuò)誤,轉(zhuǎn)換成信號(hào)傳到下一部分;②制動(dòng)部分根據(jù)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的信號(hào)制動(dòng)細(xì)胞周期停頓;③檢修部分對(duì)DNA損傷/錯(cuò)誤部分作修理;④處理部分根據(jù)修檢結(jié)果,決定細(xì)胞的歸宿檢修好繼續(xù)以后的細(xì)胞周期無(wú)法檢修凋亡,,,(2)DNA損傷檢測(cè)的機(jī)制①G1期檢測(cè)點(diǎn)的監(jiān)控各種損傷因素DNA損傷信號(hào)P53蛋白P21WAF1結(jié)合CYCLINCDKP21WAF1物理(放射線)(轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié))化學(xué)(缺氧)生物(病毒)結(jié)果抑制細(xì)胞G1S向前運(yùn)行,為DNA修復(fù)提供足夠的時(shí)間。(P21WAF1為細(xì)胞周期通用性抑制物可在多個(gè)周期時(shí)相發(fā)揮作用),,,,,,②G2期檢測(cè)點(diǎn)的監(jiān)控DNA損傷激活HATM/HATR?(蛋白激酶)CHK1?(蛋白激酶)?CDC25SER216?(磷酸酶)14-3-3蛋白(143-3)CDC25SER216?CDC25失活?+CYCLNB1/CDC2THR14/TYR15CYCLINB1/CDC2THR14/TYR15?結(jié)果CDC2不能被激活,抑制細(xì)胞G2M,而中止于G2期,,,,,,,,,(3)時(shí)相次序檢測(cè)的監(jiān)控①通過(guò)不同類型的CYCLIN呈時(shí)相性起伏,特異性地結(jié)合特定的CDK,從而使CDK呈時(shí)相地激活,有序地推進(jìn)細(xì)胞周期時(shí)相運(yùn)行;②S期和G2M期分別有不同的促進(jìn)因子SPF(SPHASEPROMOTINGFACTOR)和MPF(MPHASEPROMOTINGFACTOR)分別承擔(dān)不同的功能SPF存在于S期,誘發(fā)G1S期,不能使G2S期MPF存在于G2M期,誘發(fā)G2期細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂,,,③S期啟動(dòng)DNA復(fù)制步驟的檢測(cè)首先PRE-RCPREREPLICATIONCOMPLEX復(fù)制前復(fù)合物組裝由ORCORIGINRECOGNITIONCOMPLEX,起始部位識(shí)別復(fù)合物事先結(jié)合于DNA復(fù)制的起始部位CDC6P到達(dá)DNA復(fù)制起始部位,催化MCM結(jié)合到DNA復(fù)制起始部位MCM三組蛋白組合成PRERC,只有PRERC組裝完成才能進(jìn)行下一步第二S期CDK/DDK(不同的蛋白激酶)被激活后啟動(dòng)DNA復(fù)制,同時(shí),S、M期CDK的激活PRERC再組裝上述結(jié)果保證細(xì)胞周期按序進(jìn)行S期的DNA復(fù)制,且只能一次,,,,④M期完成有絲分裂步驟的檢測(cè)主要是由APCANAPHASEPROMOTINGCOMPLEX又稱CYCLOSOME,有絲分裂后期促進(jìn)復(fù)合物承擔(dān)首先第二M期CDK激活A(yù)PC激活泛肽化途徑有絲分裂后期的抑制物降解(識(shí)別含裂解盒蛋白)PDSLP與姊妹染色體分離有關(guān)CUTZPASELP與后期紡錘體有關(guān)POLO/CDC5促M(fèi)期蛋白的激酶M期CYCLIN結(jié)果姊妹染色體分離,形成兩個(gè)子細(xì)胞APC活性至G1期為止,使G1期CDK能累積M期CYCLIN水解,松解了PRERC組裝的抑制為下一周期作準(zhǔn)備,,,,,,,,,綜上所述細(xì)胞周期是由一系列瀑布式的CDK激活所驅(qū)動(dòng)。CDK的激活主要受CYCLIN、CAK、WEEL/CDC25和CKI等方面的調(diào)控;而在細(xì)胞周期演過(guò)程中,同時(shí)受到R點(diǎn)的制約和G1、G2檢測(cè)點(diǎn)和時(shí)相次序的監(jiān)控,確保細(xì)胞周期適時(shí)運(yùn)行和忠實(shí)復(fù)制,最終能精確地完成細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂。,二細(xì)胞周期的失控與腫瘤由上可見(jiàn)細(xì)胞周期的調(diào)控是相當(dāng)復(fù)雜、精密的,一旦涉及細(xì)胞周期啟動(dòng)、運(yùn)行及監(jiān)控過(guò)程的的任何改變,即使是很微小的改變,都是可能引起細(xì)胞周期的紊亂,包括①遺傳物質(zhì)DNA合成的改變(質(zhì)方面)②細(xì)胞周期不受控的運(yùn)行(量方面)這些改變的逐步積累,最終導(dǎo)致腫瘤的形成,并賦予腫瘤細(xì)胞失控性增生的特性。,3.與細(xì)胞周期監(jiān)控有關(guān)基因/蛋白異常與腫瘤P53基因突變50%以上人類腫瘤〔皮膚病、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、鼻咽癌基因缺失肺癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、膽囊癌、鼻咽癌蛋白滅活宮頸癌、外陰癌、腮腺、鼻咽癌(病毒蛋白結(jié)合),,,,三、腫瘤的浸潤(rùn)(一)腫瘤浸潤(rùn)的概念腫瘤細(xì)胞及代謝產(chǎn)物侵入、破壞(宿主)周圍正常組織,并在該處增生浸潤(rùn)是惡性腫瘤的生物學(xué)行為之一,是轉(zhuǎn)移的前奏;浸潤(rùn)是腫瘤細(xì)胞與宿主之間相互作用的結(jié)果。,,(二)腫瘤浸潤(rùn)的過(guò)程主要包括粘連降解移動(dòng)增生1粘連(以癌為例)癌細(xì)胞突破基底膜前,首先要粘附于基底膜上。影響細(xì)胞粘連的因素癌細(xì)胞本身的生物學(xué)特性基質(zhì)成分的介導(dǎo),,,,,,,細(xì)胞外基質(zhì)種類①基底膜基板致密的膠原蛋白(IV)及基質(zhì)(EXTRACELLMATRIX)網(wǎng)板網(wǎng)狀纖維及基質(zhì)②間隙基質(zhì)成分①膠原蛋白(已知14型)I、II、III型為間隙(COLLAGEN)基質(zhì),IV型為基底膜②糖蛋白包括LAMININ(LN,層連蛋白)(GLYCOPROTEIN)FIBRONECTIN(FN,纖維連接蛋白),,,,LAMININ是基底膜主要的非膠原成分,介導(dǎo)上皮細(xì)胞(包括癌細(xì)胞)與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的粘連。研究顯示浸潤(rùn)性癌巢前緣細(xì)胞(惡性度高)LAMININ5陽(yáng)性,提示表達(dá)LAMININ(受體)的腫瘤細(xì)胞較易粘附于ECM上。,③蛋白多糖硫酸軟骨素(PROTEOGLYCAN)透明質(zhì)酸④彈性蛋白(ELASTIN)來(lái)源宿主基質(zhì)宿主間質(zhì)細(xì)胞/上皮細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤基質(zhì)腫瘤細(xì)胞分泌腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子刺激宿主間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,2酶降解癌細(xì)胞粘連于基底膜后,產(chǎn)生IV型膠原酶等基底膜分解、呈節(jié)段性缺失,利于癌細(xì)胞穿過(guò)。研究顯示高轉(zhuǎn)移性傾向的腫瘤細(xì)胞可分泌溶IV型膠原的金屬蛋白酶(METALLOPROTEINASE)。,,⒊移動(dòng)基底膜被酶破壞后,癌細(xì)胞通過(guò)自身運(yùn)動(dòng)(移動(dòng)、阿米巴運(yùn)動(dòng))穿過(guò)基底膜,進(jìn)入周圍組織間隙中。,4基質(zhì)內(nèi)增生進(jìn)入組織間隙后,借助下列因素①宿主間質(zhì)營(yíng)養(yǎng)、支持、信息,②自身不斷分泌各種產(chǎn)物,③惡性腫瘤細(xì)胞的失控性增生特性,結(jié)果腫瘤細(xì)胞與宿主間質(zhì)之間形成親密關(guān)系,并且形成腫瘤浸潤(rùn)灶或侵襲局部脈管,體腔面,為腫瘤轉(zhuǎn)移打下基礎(chǔ)。,(三)腫瘤浸潤(rùn)的途徑1組織浸潤(rùn)直接蔓延或播散2淋巴管滲透3血管滲透4漿膜/粘膜面蔓延,(四)腫瘤浸潤(rùn)的機(jī)理包括了多種因素腫瘤本身生物學(xué)特性周圍間質(zhì)作用機(jī)體的免疫狀況1腫瘤細(xì)胞的增生與運(yùn)動(dòng)(1)腫瘤細(xì)胞的增生,是浸潤(rùn)的前提。不斷增生腫瘤組織內(nèi)壓力上升利于向外擴(kuò)散,,,(2)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),利于腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。有研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)能力與某些癌基因表達(dá)有關(guān),RAS基因表達(dá)高,腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)能力強(qiáng),ECADHERIN表達(dá)減少/缺乏,腫瘤細(xì)胞具更強(qiáng)的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移能力。,2腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變(1)腫瘤細(xì)胞表面微絨毛、突足增多細(xì)胞間接觸、粘附力下降(2)腫瘤細(xì)胞膜表面糖蛋白的糖基化糖蛋白分子增大、糖鏈分支增加CONA(刀豆素A)的甘露糖特異性結(jié)合位點(diǎn)減少細(xì)胞識(shí)別、聯(lián)系、粘著力下降,
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上傳時(shí)間:2024-01-06
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