基于胰島素抵抗IRS1-PI3K-Akt信號(hào)途徑探討黃葵膠囊改善糖尿病腎病足細(xì)胞損傷的作用和機(jī)制.pdf

1、[背景/目的]本文分為二部分。在第一部分中，筆者綜述了胰島素抵抗(IR)病理機(jī)制、治療策略及中藥的的干預(yù)作用。IR是很多胰島素靶器官疾病的病理機(jī)制之一。其臨床診斷指標(biāo)是穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR);其影響因素有肥胖、慢性微炎癥以及缺乏運(yùn)動(dòng)等;其信號(hào)調(diào)控途徑包括IRS1/PI3K/Akt通路、MAPK通路以及Smad3通路等。不僅如此，IR還可以誘導(dǎo)糖尿病腎病(DN)足細(xì)胞病變，它既是DN的致病因素，還是其進(jìn)展至終末期腎病

2、的潛在機(jī)制。在臨床上，胰島素增敏劑不僅能改善IR，還有腎臟保護(hù)作用。單味中藥提取物，如黃蜀葵花總黃酮、黃芪多糖、黃連素、葛根素以及姜黃素等通過(guò)不同途徑對(duì)組織或細(xì)胞IR產(chǎn)生一定的干預(yù)作用。在第二部分中，作為本文的重點(diǎn)，筆者借助DN大鼠模型，試圖更加全面地闡明黃蜀葵花總黃酮的中成藥制劑——黃葵膠囊(HKC)在體內(nèi)改善DN足細(xì)胞損傷的作用和機(jī)制。
　　[方法]采用“高脂飼料、單側(cè)腎切除以及鏈脲佐菌素腹腔注射”等三種因素聯(lián)合誘導(dǎo)而建立DN

3、大鼠模型。按照隨機(jī)對(duì)照原則將造模組大鼠分為模型組、HKC組和羅格列酮(ROS)組等3組，再加上正常組，共4組，每組8只大鼠。采用灌胃法分別予正常組、模型組大鼠2mL雙蒸水，分別予HKC組、ROS組大鼠HKC混懸液、ROS混懸液，每天1次，持續(xù)8周。給藥期間，每2周收集1次大鼠尿液。給藥8周后，麻醉全部大鼠，收集大鼠的血液和腎組織，進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。這些指標(biāo)包括療效學(xué)指標(biāo)、足細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)以及IR相關(guān)指標(biāo)等。
　　[結(jié)果]HKC和

4、ROS均能改善模型鼠體重，腎臟外觀、腎重、尿微量白蛋白/尿肌酐、腎功能以及血脂;無(wú)論是HKC還是ROS，對(duì)模型鼠血糖無(wú)明顯影響;HKC和ROS均能改善模型鼠腎小球組織形態(tài)特征，減少腎小球內(nèi)細(xì)胞總數(shù)、細(xì)胞外基質(zhì)增生以及膠原沉積;HKC能改善模型鼠腎小球超微結(jié)構(gòu)，包括足突形態(tài)和腎小球基底膜厚度，而ROS無(wú)明顯影響;HKC和ROS均能改善模型鼠腎小球內(nèi)nephrin、neph1表達(dá)特征，并且，能上調(diào)其腎組織nephrin、neph1蛋白表達(dá)水

5、平;HKC的改善作用優(yōu)于ROS;HKC和ROS均能改善模型鼠空腹胰島素和HOMA-IR，但是，ROS的作用優(yōu)于HKC;更為重要的是,HKC和ROS均能不同程度地改善DN模型鼠腎組織IRS1/PI3K/Akt信號(hào)通路關(guān)鍵信號(hào)分子的蛋白表達(dá)水平，但是，兩者的差別并不明顯。
　　[結(jié)論]借助DN模型鼠，筆者闡明:①IR及其信號(hào)通路活性低下會(huì)誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷，其病理特征是“nephrin、neph1蛋白表達(dá)下調(diào)”和“足突融合”;②HKC在體