水溶性咪唑類釕配合物與CT-DNA及人體端粒序列的相互作用研究.pdf

1、本文設(shè)計合成了一系列水溶性較好的咪唑類釕(Ⅱ)多吡啶配合物，系統(tǒng)的研究了配合物與CT-DNA和人體端粒序列AG3(T2AG3)3的相互作用，以期了解配體的取代基效應(yīng)、氫鍵效應(yīng)、電子效應(yīng)和立體效應(yīng)等如何影響該類配合物與DNA的鍵合作用。另外，利用量子化學(xué)密度泛函及含時密度泛函理論(DFT／TDDFT)方法進行計算，合理解釋配合物與DNA的鍵合規(guī)律及光譜特性。本文內(nèi)容包括以下五部分(1)簡要的介紹了核酸和G-四鏈體的結(jié)構(gòu)、特征，以及與釕配合

2、物相互作用的研究現(xiàn)狀，研究方法。重點介紹了端粒DNA，G-四鏈體，端粒酶與腫瘤抑制之間的相互關(guān)系，系統(tǒng)的總結(jié)了以咪唑為配體的釕配合物作為抗腫瘤藥物的歷史，發(fā)展以及研究現(xiàn)狀，表明了研究新型的釕多吡啶配合物與DNA雙螺旋和G-四鏈體。DNA的相互作用的意義。 (2)合成并表征了兩個具有較好水溶性的釕配合物[Ru(Im)4(dppz)]2+(1)和[Ru(MeIm)4(dppz)]2+(2)。系統(tǒng)的研究了它們與CT-DNA和人體端粒序

3、列AG3(T2AG3)3的相互作用，結(jié)果表明與CT-DNA的鍵合能力1(Kb=2.5×106 M-1)>2(Kb=1.1×106M-1)，且1可以誘導(dǎo)產(chǎn)生特殊的CD信號，可能與鍵合過程中形成了氫鍵有關(guān)。兩個配合物有可能誘使AG3(T2AG3)3形成反平行的籃式結(jié)構(gòu)，且可以穩(wěn)定這種四鏈體的結(jié)構(gòu)。通過DFT／TDDFT計算合理的解釋了配合物的鍵合規(guī)律和光譜性質(zhì)。 (3)把咪唑和噻唑環(huán)引入主配體的末端，設(shè)計合成了[Ru(MeIm)4(iip)

4、]2+(3)和[Ru(MeIm)4(tip)]2+(4)，通過紫外光譜滴定，圓二色譜，熱變性實驗等方法，研究了它們與CT-DNA和AG3(T2AG3)3的相互作用。結(jié)果表明3，4是以插入模式與CT-DNA鍵合，鍵合能力4>3。它們有可能促使AG3(T2AG3)3形成平行和反平行兩種結(jié)構(gòu)的G-四鏈體，且具有穩(wěn)定G-四鏈體的能力。通過理論計算解釋了配合物與DNA的鍵合規(guī)律并分析了1MLCT(metal-to-ligand charge tr

5、ansfer)光譜躍遷。 (4)設(shè)計合成了兩個主配體具有較大平面面積的配合物[Ru(MeIm)4(aip)]2+(5)和[Ru(MeIm)4(pyip)]2+(6)，通過實驗和理論的方法研究了它們與CT-DNA和人體端粒序列AG3(T2AG3)3的相互作用，結(jié)果表明5，6均以插入模式和CT-DNA鍵合，鍵合能力6>5。5可能主要誘使AG3(T2AG3)3形成平行結(jié)構(gòu)的G-四鏈體，6可能主要誘使AG3(T2AG3)3形成反平行結(jié)構(gòu)

6、的G-四鏈體。理論計算結(jié)果表明，在與DNA相互作用的過程中，配合物5，6的空間構(gòu)型對其鍵合能力起決定性的作用，前線分子軌道能量在相互作用的過程中起次要作用。 (5)基于第四章的實驗結(jié)果，合成并表征了下列三個配合物[Ru(MeIm)4(4mopip)]2+(7)，[Ru(MeIm)4(pip)]2+(8)和[Ru(MeIm)4(4npip)]2+(9)，通過紫外滴定，EB競爭結(jié)合，圓二色譜，DNA熱變性實驗，粘度實驗，系統(tǒng)的研究了