含氟菲啰啉類氧釩配合物的合成、DNA相互作用及其抗癌活性研究.pdf

1、繼順鉑被開發(fā)并成功運用于臨床用以治療多種惡性腫瘤疾病以來，一系列鉑類配合物被相繼設計、開發(fā)出來并作為臨床療效確切的抗癌藥物。近年來，其他非鉑類過渡態(tài)金屬配合物因具有良好的生物活性而備受眾多學者關注。其中，釩及其化合物因具有廣泛的抗菌、抗糖尿病、抗瘧、抗病毒等生物學效應引起了人們廣泛的興趣。前期課題組合成了一系列不對稱的希夫堿氧釩配合物，實驗發(fā)現(xiàn)具較大共軛芳香平面結構的釩配合物有較強的DNA鍵合能力，同時具有較好的體外抗腫瘤活性及斷裂質粒

2、DNA的能力。為了更進一步的探討釩配合物的結構與其生物活性的關系，本文設計以氨基硫脲和異吲哚酮類希夫堿為主配體，通過在輔助配體咪唑菲啰啉不同位置上引入供電子取代基（羥基）和強吸電子取代基（三氟甲基），合成了9種新型希夫堿氧釩配合物，并初步研究了它們的生物活性。主要工作如下：
　　1.設計以硫代氨基脲類希夫堿為主配體，通過在輔助配體咪唑菲啰啉的鄰、間、對位上引入供電子取代基（羥基），合成了三種含羥基取代的咪唑菲啰啉類氧釩配合物，即[

3、VO(hntdtsc)(HPIP)](1)、[VO(hntdtsc)(m-HPIP)](2)和[VO(hntdtsc)(p-HPIP)](3)。采用元素分析、ESI-MS、電導率及紅外光譜對其結構進行表征。通過UV-Vis、熒光光譜滴定、粘度測試、熱變性實驗及瓊脂糖凝膠電泳法研究了配合物與DNA的相互作用。實驗表明，這些配合物均以插入方式與DNA作用，并能較好的斷裂質粒DNA，其Kb值大小順序為：1>3>2。本文還利用Fenton反應測

4、試了三種新型釩配合物清除羥基自由基（·OH）的能力，結果顯示，這些釩配合物均能較好地清除·OH，在濃度為7μM時，清除率最大，分別達到65.5％、60.5%和68.5%。另外，采用MTT法評估了它們對宮頸癌細胞（CaSki和SiHa）、血癌細胞（K562和HepG2）和食管癌細胞（ECa9706和ECa109）的體外抗腫瘤活性。結果顯示，這三種配合物均能有效抑制上述癌細胞的增殖。值得注意的是，配合物1對測試腫瘤細胞的體外生長抑制活性最好

5、，IC50值最低。
　　2.設計合成了三種新型含氟取代的咪唑菲啰啉類氧釩配合物，即[VO(hntdtsc)(CF3PIP)](1)、[VO(hntdtsc)(m-CF3PIP)](2)和[VO(hntdtsc)(p-CF3PIP)](3)，采用光譜學和生物學方法初步探討了取代基的電子效應及空間位阻對配合物生物活性的影響。運用Fenton反應測試了三種配合物體外清除羥基自由基的能力，發(fā)現(xiàn)含對位三氟甲基取代的氧釩配合物即配合物3清除羥

6、基自由基的能力最強。此外，實驗表明配合物2和3能誘導ECa9706和ECa109細胞發(fā)生早、晚期凋亡并阻滯其細胞周期在G0/G1和S期。
　　3.通過保留含氟取代的咪唑菲啰啉配體，同時引入一個含N雜環(huán)結構的異吲哚類希夫堿化合物，設計合成了三種新型含氟取代的異吲哚酮類希夫堿氧釩配合物，即[VO(Hbid)(CF3PIP)](1)、[VO(Hbid)(m-CF3PIP)](2)、[VO(Hbid)(p-CF3PIP)](3)，以此考察