利妥昔單抗治療非腫瘤性抗n-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎療效分析.pdf

1、研究背景:
　　自2007年Dalmau報(bào)道了首例明確診斷的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎后，其引起了國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注。抗NMDAR腦炎是目前發(fā)病率最高的自身免疫性腦炎。在以往曾被認(rèn)為是一類以女性為主要受累對象(女性患者占80％)的自身免疫性疾病，多伴有卵巢畸胎瘤。但近年研究發(fā)現(xiàn)，不論是否伴有潛在腫瘤，男性及兒童均可出現(xiàn)抗NMDAR腦炎的神經(jīng)精神癥狀。此外，腫瘤的發(fā)現(xiàn)還取決于患者的年齡、性別等。盡管有死亡風(fēng)

2、險(xiǎn)，但近80％患者通過腫瘤切除及早期免疫治療神經(jīng)功能可明顯改善。早期免疫治療及未入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者預(yù)后更好。Titulaer等發(fā)現(xiàn)大約50％患者的臨床癥狀在經(jīng)一線藥物治療后并未得到明顯改善。因此，專家建議對于此類患者應(yīng)早期應(yīng)用二線藥物，包括:嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗等。
　　利妥昔單抗(Rituximab，RTX)是一種抗CD20+B細(xì)胞的嵌合型單克隆抗體，可與前B細(xì)胞表面CD20跨膜抗原結(jié)合，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)

3、胞毒作用及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用促進(jìn)細(xì)胞凋亡以阻止前B細(xì)胞向產(chǎn)生抗體的成熟B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而使B細(xì)胞功能受到抑制。近年來，大量證據(jù)已證實(shí)其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或免疫性疾病中的廣泛應(yīng)用，并可有效改善臨床預(yù)后及降低復(fù)發(fā)率。
　　研究目的:
　　觀察利妥昔單抗治療非腫瘤性抗NMDAR腦炎的有效性及安全性。
　　研究方法:
　　收集2014年5月1日至2015年4月30日在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋

4、白治療癥狀無明顯改善，腫瘤篩查陰性的抗NMDAR腦炎患者10例。回顧性分析患者住院期間臨床特征及輔助檢查。采用改良Rankin(modified rankin scale，mRS)對神經(jīng)功能進(jìn)行評估。利妥昔單抗治療方案為:100mg，每周1次，連用4周。末次用藥后監(jiān)測CD19+B細(xì)胞在外周循環(huán)總淋巴細(xì)胞中所占比例、mRS評分及免疫球蛋白水平。后每8-10周復(fù)查CD19+B細(xì)胞比值、mRS評分及免疫球蛋白水平，隨訪至首次用藥后第56周。當(dāng)

5、CD19+B細(xì)胞超過1％外周循環(huán)總淋巴細(xì)胞時(shí)，重復(fù)給予1次用藥。分析利妥昔單抗治療前后患者mRS評分、年平均復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)、CD19+B細(xì)胞比值變化及用藥后免疫球蛋白水平及其他相關(guān)副作用，以此評估藥物的有效性及安全性。
　　研究結(jié)果:
　　(1)10例患者中8例(80％)出現(xiàn)精神行為異常/認(rèn)知功能障礙;5例(50％)出現(xiàn)癲癇發(fā)作;5例(50％)出現(xiàn)意識水平下降;3例(30％)

6、出現(xiàn)言語功能障礙;4例(40％)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣;7例(70％)出現(xiàn)運(yùn)動障礙。4例(40％)患者顱腦磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)異常，累及部位包括海馬、枕葉、放射冠區(qū)等。7例(70％)患者腦脊液異常。5例(50％)患者腦電圖(electroencephalogram，EEG)。
　　(2)末次隨訪時(shí)，患者mRS評分、CD19+B細(xì)胞比值中位數(shù)（四分位數(shù)間距）分別為1（0-

7、1.25）分，0.93(0.74-1.91)％，低于用藥前mRS評分4.5(4-5)分及CD19+B細(xì)胞比值15.6（11.71-21.14）％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05);用藥后及用藥前ARR中位數(shù)（四分位數(shù)間距）分別為0(0-1)次/年、0（0-0）次/年，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。6例患者接受了利妥昔單抗的重復(fù)靜脈滴注。僅有1例（例3）在應(yīng)用利妥昔單抗后第19周出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其余患者神經(jīng)功能穩(wěn)定。末次隨訪時(shí)，9例(90