聾病遺傳與環(huán)境相關(guān)高危因素的流行病學(xué)研究.pdf

1、據(jù)WHO2005年估計全球耳聾殘疾人達(dá)2.78億,占世界總?cè)丝?.6％,已成為世界性的公共衛(wèi)生問題,給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。作為世界人口大國,我國因聾致啞的問題尤為突出。耳聾的早期診斷、早期干預(yù)和早期干預(yù)已成為防聾控聾工作的重點,而作為相應(yīng)策略和措施的制訂的依據(jù),準(zhǔn)確反映我國聾病流行病學(xué)特征及環(huán)境與遺傳高危因素與聾病的相關(guān)性數(shù)據(jù)尤為重要。
　　本研究以在全國范圍內(nèi)推廣實施新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查為基礎(chǔ),分別在作為普通人群的新生兒

2、、作為高危人群的NICU新生兒開展大規(guī)模聾病遺傳和環(huán)境高危因素流行病學(xué)研究;并對具有特殊表型的聽神經(jīng)病在不同人群中進(jìn)行了發(fā)病情況調(diào)查及高危因素分析;同時在王秋菊教授1999-2002博士論文《遺傳性耳聾家系的收集收集、保存及基因定位研究》成果和保存的聾病資源基礎(chǔ)之上,建立了中國聾病基因庫,為進(jìn)一步聾病基因研究及遺傳和環(huán)境的復(fù)雜互做與患病危險的相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。
　　本研究共分四個部分:
　　第一部分:新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查

3、的耳聾高危因素與流行病學(xué)特點分析
　　選取2006年12月-2014年3月實施新生兒聽力及基因聯(lián)合篩查的118106例新生兒作為篩查對象,分析全國總體及各地區(qū)的新生兒中聽力與基因聯(lián)合篩查流行病學(xué)特點,并分析研究遺傳和環(huán)境因素與篩查結(jié)果的相關(guān)性與差異。
　　研究獲得了新生兒全國總體與13省市的聽力與基因聯(lián)合篩查數(shù)據(jù),118106例新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查均通過100740例,即聯(lián)合篩查通過率為85.30%。未通過17366例,

4、即聯(lián)合篩查未通過率為14.70%,其中,聽力與基因均未通過867例,聽力篩查通過而基因未通過2215例,聽力篩查未通過而基因通過14284例。長江以南各省市聽力篩查未通過率一般明顯高于長江以北的城市,13個省市聽力初篩未通過率在0%-25.72%之間,總體為12.83%。7個省市間聽力復(fù)篩OAE未通過率在1.32%-19.20%之間,總體聽力復(fù)篩未通過率約為2.40%。13個省市間比較,耳聾高危因素發(fā)生率、NICU住院患兒比例、新生兒聽

5、力初篩和復(fù)篩未通過情況,GJB2基因突變率、SLC26A4基因突變率均存在明顯地域差異(P<0.01)。經(jīng)過卡方檢驗及相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)有高危因素者、聾病易感基因異常者、存在GJB2、SLC26A4異常者在篩查人群中的構(gòu)成比不同是各地區(qū)篩查結(jié)果差異的主要原因。
　　本研究對不同聽力復(fù)篩方式及聯(lián)合篩查與單純聽力篩查間均進(jìn)行了統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)選擇 DPOAE聯(lián)合 AABR的方式進(jìn)行復(fù)篩,聽力與基因聯(lián)合篩查明顯優(yōu)于單純采用聽力篩查可明顯提高

6、檢出率(P<0.01)。通過聽力與基因聯(lián)合篩查結(jié)果,我們將全國118106例新生兒分為四類人群進(jìn)行不同的隨訪和干預(yù)策略。(1)進(jìn)入目前成熟的0-6歲聽力篩查隨訪流程的新生兒100740例,約占全部新生兒中的85.30%。(2)立即進(jìn)入聽力學(xué)、醫(yī)學(xué)及遺傳學(xué)聯(lián)合診斷流程的新生兒867例,約占全部新生兒的0.73%。(3)進(jìn)入終生高度預(yù)警流程的新生兒2215例,約占全部新生兒的1.88%。(4)需進(jìn)行聽力學(xué)診斷流程的新生兒14284例,約占全

7、部新生兒的12.09%,為新基因研究重點人群。
　　本研究發(fā)現(xiàn)存在耳聾高危因素新生兒聽力篩查與基因篩查的未通過率均明顯高于無高危因素新生兒,聽力篩查為33.68%:10.29%;基因篩查為4.25%:2.41%。對目前公認(rèn)的13種耳聾高危因素在普遍人群新生兒中進(jìn)行了相關(guān)和回歸分析,發(fā)現(xiàn)明確危險因素8種,按其風(fēng)險增加倍數(shù)依次為臨床上存在或懷疑有與聽力障礙有關(guān)的綜合征或遺傳病(2.978倍)、高膽紅素血癥達(dá)到換血要求(1.879倍)、

8、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、梅毒或弓形體病等引起的宮內(nèi)感染(1,757倍)、新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)住院超過5天(1.122倍)、早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(0.928倍)、兒童期永久性聽力障礙家族史(0.770倍)、新生兒窒息Apgar評分1分鐘0-4分或5分鐘0-6分(0.659倍)、顱面畸形(0.659倍)、基因異常(0.279倍)。發(fā)現(xiàn)出生體重低于1500克、病毒性或細(xì)菌性腦膜炎、體外膜肺氧合治療、機械通氣超過48小時等4種

9、因素可能為危險因素。
　　第二部分:中國NICU新生兒耳聾高危因素的多中心研究
　　本研究以NICU經(jīng)歷的活產(chǎn)新生兒為研究對象,同時隨機選取同時期、同地區(qū)正常產(chǎn)房新生兒為對照,實施統(tǒng)一的新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查,進(jìn)行多中心、前瞻性的臨床對照研究,以獲得中國耳聾高危人群NICU新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查的流行病學(xué)特征,分析NICU新生兒與普通產(chǎn)房新生兒之間耳聾發(fā)病特點的差異。
　　研究發(fā)現(xiàn):NICU新生兒聽力篩查與基因篩查

10、未通過率明顯高于普通產(chǎn)房新生兒。4個常見耳聾基因20個熱點突變的基因篩查方案在提高檢出率方面優(yōu)于4個位點的方案。
　　NICU新生兒初篩DPOAE未通過率約為14.92%,普通產(chǎn)房的新生兒未通過率為8.90%,兩組間未通過率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),前者為后者的1.68倍。AABR聽力初篩NICU組未通過率約為8.06%,普通產(chǎn)房新生兒未通過率為0.05%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),NICU新生兒AABR初篩未通過

11、率為普通產(chǎn)房的161.2倍。NICU新生兒基因篩查突變檢出率約為11.32%;其中,GJB2突變檢出率為5.83%,SLC26A4突變檢出率為3.77%,GJB3突變檢出率為0.51%, MTRNR1突變檢出率為0.69%。普通產(chǎn)房新生兒基因篩查突變檢出率約為4.45%;其中,GJB2突變檢出率為1.93%;SLC26A4突變檢出率為1.98%;GJB3突變檢出率為0.43%;MTRNR1突變檢出率為0.11%。NICU新生兒的基因突變

12、攜帶率、GJB2突變攜帶率、SLC26A4突變攜帶率與普通產(chǎn)房新生兒間有顯著性差異(P<0.01)。而GJB3和MTRNR1突變兩組間無差異(P>0.05)。
　　第三部分:聽神經(jīng)病譜系障礙的流行病學(xué)特征與高危因素分析
　　本研究針對10093例(16993耳)感音神經(jīng)性聾患者、5134例新生兒及1406例外院上轉(zhuǎn)需進(jìn)行聽力學(xué)診斷嬰幼兒,回顧性分析聽神經(jīng)病譜系障礙(ANSD)的流行病學(xué)特征,并對其相關(guān)因素進(jìn)行初步分析。

13、>　　研究發(fā)現(xiàn):ANSD在感音神經(jīng)性聾患者中發(fā)病率最高,其次為上轉(zhuǎn)嬰幼兒,新生兒中發(fā)病率最低,發(fā)病率分別為2.259%,1.067%,0.156%(Χ2=15644.151, P<0.001)。
　　在感音神經(jīng)性聾人群中ANSD患者年齡3個月-73歲,平均17.7歲;病程1個月-20年,平均3.4年。男女發(fā)病率無差異(Χ2=1.262,P>0.05)。雙側(cè)發(fā)病率約為3.043%,單側(cè)約為0.564%,單雙側(cè)發(fā)病比例為1:11.67

14、;左側(cè)發(fā)病率為0.307%,右側(cè)約為0.830%,單雙側(cè)間(Χ2=60.793,P<0.01)、左側(cè)與右側(cè)間(Χ2=3.891, P<0.05)發(fā)病率均有顯著性差異。0-6歲ANSD發(fā)病率約為4.900%,7-12歲約為2.222%,13-18歲約為3.297%,19-30歲約為5.432%,31-60歲約為0.705%,60歲以上約為0.168%,不同年齡組發(fā)病率間有非常顯著性差異(Χ2=197.482,P<0.01)。聽力損失輕度者

15、發(fā)病率約為2.246%,中度約為2.750%,重度約為4.738%,極重度約為1.682%,四組發(fā)病率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Χ2=84.903, P<0.01);聽力損失嚴(yán)重程度與ANSD發(fā)病率間存在相關(guān)性(r=0.19,P<0.05)。ANSD患者純音聽力曲線以低頻上升型最常見(48.122%,不同曲線類型間P<0.01);鼓室圖曲線以A型為主(78.879%,不同鼓室圖間P<0.01),鐙骨肌反射多引不出(76.724%);CM可引出

16、率約為57.895%?；颊吣挲g及病程分別與PTA、ASSR閾值、言語識別率具有相關(guān)性(P<0.01),與AERP無明顯相關(guān)性(P>0.05)。在相同病程水平,PTA與ASSR均值間存在顯著性差異(P<0.05)。耳聾高危因素存在率約為11.842%,以高膽紅素血癥、家族史、早產(chǎn)多見。
　　在新生兒人群中ANSD發(fā)病率約為0.156%。不同性別間和不同分娩方式間發(fā)病率無顯著性差異(P>0.05)。DPOAE初篩通過的新生兒中ANSD

17、的發(fā)病率約為0.087%,未通過者約為0.765%,二者間存在非常顯著性差異(P<0.01)。AABR復(fù)篩未通過者的ANSD的發(fā)病率約為10.127%,通過者約為0.160%,二者間有非常顯著性差異(P<0.01)。DPOAE初篩未通過(r=-0.052,P<0.01)和AABR復(fù)篩未通過(r=-0.316,P<0.01)是新生兒ANSD的危險因素;ANSD在具有耳聾高危因素新生兒中發(fā)病率為約為0.255%,在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率約為0.4

18、29%,早產(chǎn)與ANSD無明顯相關(guān)性(r=0.015,P>0.05)。
　　在上轉(zhuǎn)進(jìn)行聽力學(xué)診斷的嬰幼兒中聽神經(jīng)病患兒ANSD發(fā)病率為1.067%。男女間無差異(P>0.05)。聽力損失均為重度和極重度,其中重度聾嬰幼兒中發(fā)病率約占5.263%,極重度約為6.686%,二者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。無NICU住院史上轉(zhuǎn)嬰幼兒發(fā)病率約為0.394%,有NICU住院史者約為1.136%,NICU住院史與ANSD發(fā)病間無明顯相關(guān)

19、性(r=0.030,P>0.05)。無耳聾高危因素上轉(zhuǎn)嬰幼兒ANSD發(fā)病率約為0.933%,存在高危因素者發(fā)病率約為2.469%,早產(chǎn)低體重兒ANSD發(fā)病率約為5.882%,高膽紅素血癥患兒ANSD發(fā)病率為2.326%,但早產(chǎn)低體重、高膽紅素血癥均與ANSD無明顯相關(guān)性(P>0.05)。
　　第四部分:中國聾病基因庫的建立與樣本管理
　　本研究在王秋菊教授1999-2002博士論文《遺傳性耳聾家系的收集收集、保存及基因定位研

20、究》成果和保存的聾病資源基礎(chǔ)之上,建立了中國聾病基因庫,實現(xiàn)了聾病信息與樣本資源的信息化和自動化管理。共收集耳聾和進(jìn)行聽力學(xué)檢查患者資料580778例次,保存聽力學(xué)資料212951例次,血樣241405份,DNA32371份。其中,聽覺障礙大小家系及散發(fā)病例8028例,聽神經(jīng)病譜系障礙331例,是國際上該領(lǐng)域聽覺障礙遺傳資源最為豐富的研究小組之一。同時,收集了118106例新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查、1406例上轉(zhuǎn)進(jìn)行聽力學(xué)診斷的嬰幼兒的