基于圖和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)分析與應(yīng)用研究.pdf

1、蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)相互作用在生物體的生命活動(dòng)中扮演著極其重要的作用，幾乎涉及到每一個(gè)生理過程。高通量實(shí)驗(yàn)鑒定技術(shù)和計(jì)算預(yù)測(cè)方法的快速發(fā)展使得直接和間接來源的大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)不斷累積。然而，大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中較高比例的假陽(yáng)性和假陰性“噪聲”嚴(yán)重影響了相互作用數(shù)據(jù)的質(zhì)量。生物信息學(xué)方法能夠從已有的數(shù)據(jù)和知識(shí)出發(fā)，通過計(jì)算的方法系統(tǒng)評(píng)估和預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的假陽(yáng)性和假陰性。本文針對(duì)上述問題，從蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)出發(fā)，

2、以圖和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論為基本工具，提出了四種有效的計(jì)算方法來對(duì)蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中假陽(yáng)性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，并預(yù)測(cè)其假陰性數(shù)據(jù)和遺傳相互作用。最后，我們提出一種在整合蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)、高內(nèi)涵RNAi篩選數(shù)據(jù)和其它多源數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上重建果蠅的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的方法，以此作為蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的一個(gè)應(yīng)用實(shí)例。全文的主要工作概括如下：
　　 (1)針對(duì)蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中存在著較高比例假陽(yáng)性數(shù)據(jù)的問題。提出了一種通過整合與蛋白質(zhì)相互作用相關(guān)

3、的多源異構(gòu)組學(xué)數(shù)據(jù)，并巧妙地將多源數(shù)據(jù)信息與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息進(jìn)行融合，進(jìn)而過濾蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中的假陽(yáng)性“噪聲”的方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所提出過濾算法的性能要優(yōu)于已有的三種經(jīng)典方法，能夠篩選出原始數(shù)據(jù)中具有高度可靠性的蛋白質(zhì)相互作用對(duì)。
　　 (2)提出了一種魯棒的基于流形學(xué)習(xí)ISOMAP的蛋白質(zhì)相互作用假陽(yáng)性過濾和假陰性預(yù)測(cè)的方法。該方法首先采用ISOMAP方法將原始的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)變換到一個(gè)低維的流形空間

4、。然后，根據(jù)所嵌入低維空間中蛋白質(zhì)間的相似性構(gòu)造了一個(gè)用來表示蛋白質(zhì)對(duì)相互作用可能性的可靠性指數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所提出的方法能夠成功地評(píng)估或預(yù)測(cè)稠密或者稀疏蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的假陽(yáng)性或假陰性“噪聲”。
　　 (3)提出了一種新的基于線圖和加權(quán)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的方法來消除大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中的假陽(yáng)性“噪聲”。首先，采用一種新穎的加權(quán)線圖算法將原始的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)變換成其對(duì)應(yīng)的加權(quán)線圖；然后，計(jì)算變換后的加權(quán)線圖中節(jié)點(diǎn)的多種網(wǎng)

5、絡(luò)拓?fù)鋵傩?。最后，采用一種加權(quán)的CD-Dist算法對(duì)蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行了評(píng)估。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所提出的方法能夠取得很好的去噪效果，過濾后的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)可靠性得到了顯著的提高。
　　 (4)針對(duì)目前在基因組范圍內(nèi)的蛋白質(zhì)遺傳相互作用尚不完全了解，且通過實(shí)驗(yàn)的方法檢測(cè)蛋白質(zhì)遺傳相互作用將非常困難和昂貴這一問題，提出了一種計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)方法來準(zhǔn)確預(yù)測(cè)合成遺傳相互作用。該方法首先通過整合蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)

6、據(jù)和基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建一個(gè)高覆蓋率、高精度的功能基因網(wǎng)絡(luò)。然后，從上述功能基因網(wǎng)絡(luò)中計(jì)算得到十種加權(quán)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩宰鳛轭A(yù)測(cè)合成遺傳相互作用的特征向量。最后，一種基于圖的半監(jiān)督分類器被用來預(yù)測(cè)合成遺傳相互作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所提出的方法能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)酵母的遺傳相互作用。
　　 (5)提出了一種將RNA干擾技術(shù)、熒光顯微鏡技術(shù)和自動(dòng)圖像分析技術(shù)的結(jié)合的系統(tǒng)生物學(xué)方法來研究果蠅細(xì)胞的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該方法首先通過整合高內(nèi)涵RNA

7、i篩選數(shù)據(jù)、多源基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建一個(gè)高可靠性的功能基因網(wǎng)絡(luò)。然后，采用提出的一種改進(jìn)的整數(shù)線性規(guī)劃算法從所構(gòu)建的功能基因網(wǎng)絡(luò)中重建出果蠅MAPK信號(hào)通路。最后，通過p值、基因功能富集分析和己發(fā)表文獻(xiàn)知識(shí)這三個(gè)指標(biāo)來對(duì)得到的信號(hào)通路的生物顯著性進(jìn)行了驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所提出的方法不但能夠發(fā)現(xiàn)KEGG標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)中存放的MAPK信號(hào)通路中包括的所有元素，而且還預(yù)測(cè)了一些額外的參與MAPK信號(hào)通路的蛋白質(zhì)，通過文獻(xiàn)查詢，這些預(yù)測(cè)的