基于機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè).pdf

1、蛋白亞細(xì)胞定位是分子細(xì)胞生物學(xué)和蛋白組學(xué)的一個(gè)重要研究課題，與蛋白功能、代謝、信號(hào)傳導(dǎo)和生物過(guò)程緊密相關(guān)，對(duì)生物學(xué)基礎(chǔ)研究和生物醫(yī)藥研究有著重要作用。基于計(jì)算的蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)具有廉價(jià)、高效、適用范圍廣的優(yōu)點(diǎn)，有可能通過(guò)大量蛋白數(shù)據(jù)分析尋找有效蛋白特征，推斷出蛋白特征與蛋白亞細(xì)胞定位之間的統(tǒng)計(jì)規(guī)律。近幾年，盡管蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)研究已取得比較大的進(jìn)展，但現(xiàn)有預(yù)測(cè)方法具有以下幾個(gè)不足：第一、蛋白特征信息挖掘深度不夠，忽略了某些重要蛋白特

2、征信息；第二、集成多個(gè)異構(gòu)數(shù)據(jù)源時(shí)，一般采用異構(gòu)特征空間拼接或者采用基于多數(shù)投票的集成學(xué)習(xí)方法，沒(méi)有考慮各種特征數(shù)據(jù)的重要性和數(shù)據(jù)缺失(data unavailability)問(wèn)題；第三、現(xiàn)有蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)模型在不平衡蛋白數(shù)據(jù)、微觀蛋白亞細(xì)胞定位和大規(guī)模蛋白亞細(xì)胞定位幾個(gè)問(wèn)題上，預(yù)測(cè)性能不很理想。
　　本文從機(jī)器學(xué)習(xí)角度研究蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)新方法，提高蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)的性能，并使預(yù)測(cè)模型具有實(shí)際生物學(xué)意義和合理的生物學(xué)解釋

3、。本文主要貢獻(xiàn)概括如下：
　　1、引入多示例學(xué)習(xí)方法(multi-instance learning)，挖掘蛋白序列結(jié)構(gòu)域組成信息、結(jié)構(gòu)域序列信息、結(jié)構(gòu)域邊界以及結(jié)構(gòu)域序信息。一方面引入多示例學(xué)習(xí)(multi-instance learning)模型捕獲蛋白序列局部結(jié)構(gòu)信息，另一方面引入多類(lèi)標(biāo)學(xué)習(xí)(multi-label learning)處理蛋白多個(gè)亞細(xì)胞位置問(wèn)題，為蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)提供了一種新思路。這種多示例多類(lèi)標(biāo)學(xué)習(xí)模型以

4、包-示例形式表示蛋白-結(jié)構(gòu)域之間的整體與局部關(guān)系，能有效地挖掘蛋白結(jié)序列局部結(jié)構(gòu)信息，在Gram陽(yáng)性細(xì)菌蛋白實(shí)驗(yàn)上取得了與基于基因本體知識(shí)的k-近鄰集成學(xué)習(xí)模型相當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)性能。
　　2、提出了一種譜核函數(shù)SpectrumKernel+，將多種氨基酸分類(lèi)信息嵌入到k-mer特征表示中，在此基礎(chǔ)上模擬蛋白序列多種可能的模體(motif)進(jìn)化模式。SpectrumKernel+從蛋白序列進(jìn)化生化約束角度，解釋k-mer中嵌入氨基酸分類(lèi)信

5、息的生物學(xué)意義，與傳統(tǒng)譜核函數(shù)(spectrum kernel)和(k，l)不匹配核函數(shù)((k，l)mismatch kernel)建立聯(lián)系，具有更合理的生物學(xué)意義和直觀的生物學(xué)解釋。SpectrumKernel+綜合考慮多種氨基酸分類(lèi)信息，度量?jī)蓷l蛋白序列之間多種模體進(jìn)化模式差異和模體分布差異，在此基礎(chǔ)上更精確地度量蛋白序列之間相似性。相對(duì)于一般蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)問(wèn)題，蛋白亞細(xì)胞核定位預(yù)測(cè)(proteinsubnuclear loca

6、lization)更具有挑戰(zhàn)性，兩個(gè)亞細(xì)胞核蛋白數(shù)據(jù)集上實(shí)驗(yàn)表明，SpectrumKernel+預(yù)測(cè)性能顯著優(yōu)于基準(zhǔn)模型。
　　3、提出了一種融合多示例核函數(shù)HoMIKernel+，嵌入同源蛋白序列細(xì)粒度信息。同源序列進(jìn)化上的保守性和趨異性決定了同源序列信息在描述目標(biāo)蛋白亞細(xì)胞定位模式上的含糊性，這種含糊性與多示例學(xué)習(xí)方法中正示例描述類(lèi)別的含糊性是一致的，是實(shí)際生物學(xué)意義和多示例學(xué)習(xí)方法的結(jié)合點(diǎn)，也是我們提出HoMIKernel+

7、函數(shù)的出發(fā)點(diǎn)。HoMIKernel+利用同源蛋白序列集合的k-mer特征表示，共同描述目標(biāo)蛋白，增強(qiáng)了目標(biāo)蛋白的模體分布信息，抑制了目標(biāo)蛋白上可能的噪音。一個(gè)原核蛋白數(shù)據(jù)和三個(gè)真核蛋白數(shù)據(jù)上實(shí)驗(yàn)表明，HoMIKernel+預(yù)測(cè)性能優(yōu)于基準(zhǔn)模型；嵌入同源蛋白序列有助于改善模型的預(yù)測(cè)性能；多種多示例核函數(shù)融合能夠顯著地提高模型的預(yù)測(cè)能力。
　　4、提出了同源基因本體知識(shí)遷移學(xué)習(xí)、統(tǒng)計(jì)相關(guān)基因本體知識(shí)遷移學(xué)習(xí)兩種蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)方法，

8、設(shè)計(jì)了一個(gè)簡(jiǎn)單非參交叉驗(yàn)證方法估計(jì)核函數(shù)線性組合權(quán)重，實(shí)現(xiàn)同源相關(guān)蛋白之間知識(shí)共享，降低核函數(shù)權(quán)重估計(jì)的時(shí)空復(fù)雜性。通過(guò)直觀生物意義建立目標(biāo)蛋白和輔助蛋白之間聯(lián)系，將同源蛋白基因本體知識(shí)、基因本體庫(kù)內(nèi)統(tǒng)計(jì)相關(guān)的基因本體知識(shí)遷移給目標(biāo)蛋白，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建一個(gè)多核學(xué)習(xí)模型，用于蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)。引入同源基因本體知識(shí)遷移引具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：豐富目標(biāo)蛋白基因本體知識(shí)、克服新蛋白或者生物實(shí)驗(yàn)證據(jù)較少蛋白的基因本體知識(shí)缺失問(wèn)題；引入統(tǒng)計(jì)相關(guān)基因本

9、體知識(shí)遷移具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：豐富蛋白基因本體知識(shí)、調(diào)整基因本體三方面知識(shí)的權(quán)重分布、嵌入基因本體語(yǔ)義距離信息、調(diào)整蛋白基因本體注釋覆蓋率、降低測(cè)試基因本體注釋不命中率、避免預(yù)測(cè)時(shí)模型重新訓(xùn)練。核函數(shù)權(quán)重估計(jì)考慮預(yù)測(cè)性能偏向性指標(biāo)Matthew相關(guān)系數(shù)(MCC)，能較好地適應(yīng)大規(guī)模不平衡蛋白數(shù)據(jù)。8個(gè)蛋白數(shù)據(jù)集上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，同源相關(guān)蛋白知識(shí)遷移學(xué)習(xí)模型能夠顯著提高蛋白亞細(xì)胞定位預(yù)測(cè)性能，一定程度上抑制了基因本體知識(shí)遷移可能帶來(lái)的噪音和異