黑皮素類似物和瑞林類寡肽藥物的合成研究.pdf

1、布雷默浪丹(PT-141)和美拉諾坦(MT-Ⅱ)是α-促黑素細胞激素(α-MSH)的衍生物,均為環(huán)七肽結(jié)構(gòu)。大量研究已證實它們的受體分子在性喚起、降低食欲以及催化黑色素的合成中起著重要的作用,由此可以治療性功能障礙、肥胖以及刺激皮膚產(chǎn)生黑皮素抵抗紫外線灼傷等疾病。PT-141是美國Palatin公司開發(fā)的一種治療性功能障礙的藥物,目前已完成Ⅲ期臨床,是針對女性性冷淡患者唯一有效的候選藥物,耐受性好,號稱代表了當今性醫(yī)學的最高研究水平。<

2、br>　　 本論文設(shè)計了PT-141和MT-Ⅱ的固相合成路線,以wang樹脂為載體,采用Fmoc保護策略。實驗考查了第一個氨基酸與載體的鍵合、氨基酸縮合、環(huán)合、環(huán)肽的切割等關(guān)鍵步驟的反應(yīng)條件,優(yōu)化了合成工藝,收率達到33.7％。與文獻方法比,此合成工藝操作簡單、合成效率高且成本低,適合于規(guī)?；a(chǎn)。
　　 本論文的另一個研究方向是瑞林類寡肽抗癌藥物的合成。該類藥物在治療前列腺癌、乳腺癌、子宮肌瘤、青春性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥和功

3、能性子宮出血等疾病時療效顯著。在我國,受合成技術(shù)的限制,此類藥品幾乎完全依靠進口,價格昂貴,多數(shù)患者難以承受。
　　 本文采用液相和固相逐步縮合兩種方法對瑞林類藥物前四肽的合成進行了研究。首先以Ser(Bzl)-OMe·HCl為起始原料,采用Fmoc保護策略,液相逐步縮合的方法合成出保護的前四肽酯,最后在NaOH中水解得到保護的前四肽,產(chǎn)品的總收率為15.5％。而固相法以Fmoc-Serq(But)-wang resin為起始原