抗球蟲藥常山酮的合成方法研究.pdf

1、常山酮(halofuginone),是中藥常山提取物常山堿(febrifugine)的衍生物。常山酮的商品名為速丹(Stenorol),為氫溴酸常山酮0.6％的預(yù)混劑,主要由德國Hoechst-Roussel Agri-Vet公司生產(chǎn)和經(jīng)營。常山酮目前主要用于馴養(yǎng)類動物如家禽、家畜球蟲病和瘧疾的預(yù)防和治療,具有廣譜高效、不可逆、停藥后無復(fù)發(fā)、無交叉抗藥性、毒性小,安全等優(yōu)點(diǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn),常山酮還可用于預(yù)防肝纖維化、肺纖維化、硬皮病等以

2、Ⅰ型膠原合成過多為特征的疾病及膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、肺癌等惡性腫瘤及瘢痕的治療,市場前景廣闊。目前,常山酮為進(jìn)口獸藥,由于合成工藝復(fù)雜,國內(nèi)還無法實(shí)現(xiàn)其工業(yè)化生產(chǎn),因此價格昂貴。
　　 本文參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),對常山酮的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn),主要包括以下三個方面:
　　 (1)以間氯甲苯為起始原料,在三氯化鐵的催化下發(fā)生溴代反應(yīng)后,經(jīng)KMnO4氧化和氧化亞銅催化的氨解反應(yīng)生成2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸

3、,然后與醋酸銨、原甲酸三乙酯環(huán)合得到6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮。4步反應(yīng)總收率46％,該方法操作簡單,成本低廉,適于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 (2)以市售2-甲基-3-羥基吡啶為起始原料,甲基化后與乙腈發(fā)生加成反應(yīng),經(jīng)Rh/C選擇性還原得到(3-甲氧基-2-哌啶基)-丙酮,再經(jīng)溴代、N-保護(hù)后與6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮偶聯(lián),偶聯(lián)產(chǎn)物經(jīng)兩步水解脫保護(hù)得終產(chǎn)物6-氯-7-溴-3-(3-(3-羥基-2-哌啶基)-丙酮基

4、)-4(3H)-喹唑啉酮?dú)滗逅猁},6步反應(yīng)總收率11.6％,為常山酮的工業(yè)化生產(chǎn)提供了可行的方法。
　　 (3)以廉價易得的甲氧基丙酮為起始原料,與丙烯腈發(fā)生Michael加成得4-甲氧基-5-氧代己腈,4-甲氧基-5-氧代己腈在RaneyNi的催化下氫化環(huán)合得2-甲基-3-甲氧基哌啶,成功構(gòu)建哌啶環(huán)部分。2-甲基-3-甲氧基哌啶經(jīng)芳構(gòu)化得2-甲基-3-甲氧基吡啶。
　　 中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜和核磁氫譜的確證,終產(chǎn)物氫溴酸常