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文檔簡介
1、隨著人們生活水平的提高,人們的生活習慣和飲食結構而發(fā)生了變化,攝取的高油脂食品越來越多以及抽煙喝酒等壞習慣造成體內血液的高粘度、高脂蛋白和高膽固醇狀態(tài),極易引發(fā)血栓的形成。在我國每年大約有300萬人發(fā)生卒中,新發(fā)病150萬人,近年還呈上升趨勢。目前我國現(xiàn)有中風病人(恢復期)約有500萬人,其中75%不同程度喪失勞動力,40%以上致殘,10%左右的病人還會復發(fā)。在我國,缺血性腦卒中占整個卒中整個發(fā)病率的70%~80%,是卒中的主要類型。目
2、前國內市場上治療急性缺血性腦卒中的藥物有很多,但大多數(shù)經(jīng)過生物提取的酶類生化制劑,容易引起人體自身的變態(tài)反應,危險性高。阿加曲班的問世為廣大腦血管患者帶來了福音。阿加曲班是一種人工合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑,能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化位點結合,直接滅活凝血酶,不依賴于體內抗凝血酶水平。阿加曲班既能抑制游離的凝血酶,又能抑制與血凝塊結合的凝血酶。因其分子量小,還能夠進入血栓內部從而滅活血栓內部的凝血酶。所以阿加曲班既抑制了全身
3、血液高凝狀態(tài),又針對局部血栓起到抗凝、輔助溶栓的作用。
阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化學研究所最早研制合成的抗血栓藥,首先被應用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病,然后開始將其用于治療急性腦血栓性形成。美國食品與藥品管理局(FDA)在2000年批準了史克必成(SmithKlineBeecham)和德克薩斯生物技術公司(TexasBitechnology)的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班應用于治療和預防血栓形成及肝
4、素誘導的免疫性疾病-血小板減少癥(HIT),以及用于對需要進行經(jīng)皮冠脈介入術(PCI)病人的治療。2005年,治療急性腦血栓的一種新藥“達貝-阿加曲班”已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市,而且被列入“十五”國家863項目并由國家科技部頒發(fā)了國家重點新產(chǎn)品證書。目前此藥在臨床上倍受青睞,但此藥物合成路線較長并有較多難點,造價高,其合成方法仍需進一步研究,所以對此藥開發(fā)仍具有較大前景。
阿加曲班(Argatroban)化學名
5、:(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸。
目的:完成阿加曲班的合成以及對阿加曲班進行含量測定
方法:以苯胺(2)與丙酸成酰胺制得丙酰苯胺(3),與三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺發(fā)生合環(huán)得3-甲基-2-氯喹啉(4),再經(jīng)Pd/C催化氫解脫氯制得3-甲基喹啉(5),與氯磺酸,硫酸鈉和氯化亞砜反應合成3-甲基喹啉-8-磺酰氯(6),再
6、與L-精氨酸(7)硝化制得的NG-硝基-L-精氨酸(8)反應得中間體N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸(9),再以4-甲基哌啶(10)與次氯酸鈉溶液、醋酸進行氮的氯代得到4-甲基-N-氯代哌啶(11),甲醇做溶劑,在氫氧化鉀條件下,11消除得4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(12),12與亞硫酸氫鈉加成得4-甲基哌啶-2-磺酸鈉(13),與氰化鈉進行取代得4-甲基-2-氰基哌啶(14),14在6N鹽酸下水解成4
7、-甲基-2-羧基哌啶(15),再與氯化亞砜,乙醇進行酯化得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(16),經(jīng)過減壓分餾柱分餾得到反式的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(17),再通過L-酒石酸拆分得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(18),18再與中間體9在三氯氧磷,三乙胺條件下縮合得(2R,4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?;?-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(19),經(jīng)過氫氧化鈉水解得(2R,4R)-1-[
8、NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶甲酸(20),20經(jīng)Pd/C催化氫化還原得到目標化合物(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸。通過熔點、質譜、核磁等手段對各中間體和目標化合物進行鑒定,通過高效液相色譜法對目標物進行純度進行測定。
結果:成功合成了目標物阿加曲班(Argatroban),為白色粉末,
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