Aβ斑塊顯像劑前體PIB的合成工藝改進及生物活性的評價.pdf

1、阿爾茨海默?。ˋD）是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，臨床特點為進行性記憶力減退、認知功能障礙以及性格改變等癥狀。在AD發(fā)病機理方面，腦中β-淀粉樣斑塊（Aβ）的形成和沉積是一個主要因素，在臨床癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)有β-淀粉樣斑塊形成，Aβ顯像劑對于AD的早期診斷具有重要的臨床意義。在近年來進入臨床評價的BTA類Aβ顯像劑中，2-（4'-[11C]甲氨基苯）-6-羥基苯并噻唑（[11C]6-OH-BTA-1，11-PIB）具有與AD患者顱

2、內Aβ特異性結合的特性[Kd=4.7nM/L（Aβ1-40）]和快速的非特異性清除，并且具有很高的信噪比，是目前效果最好的AD顯像劑，近年來被世界40多家研究機構廣泛研究。6-OH-BTA-0是PIB的前體，目前只能從德國ABX公司購買到，但價格很高（￥680/mg），因此尋找一種簡便高效的方法合成6-OH-BTA-0是非常必要的。本課題對PIB前體6-OH-BTA-0的合成方法進行優(yōu)化改進，選用濃氫碘酸作為脫甲基和還原硝基試劑，采用“

3、一鍋法”通過一步反應由2-（4’-硝基苯）-6-甲氧基苯并噻唑得到6-OH-BTA-0，簡化了合成路線，總收率從文獻報道的31.8％提高到50.4％，終產物6-OH-BTA-0純度為99.72％（HPLC：色譜柱sunfireTM C18柱；流動相（35/65乙腈/磷酸鹽緩沖液pH7.2），并且降低了成本。將本實驗室合成的前體6-OH-BTA-0與3H標記的碘甲烷反應制得[H3]6-CH3O-BTA-Me，作為體外結合實驗的親和性底物。

4、6-OH-BTA-0與碘甲烷反應得到6-OH-BTA-1。體外測定6-OH-BTA-0和6-OH-BTA-1與AD患者腦勻漿組織的親和性，數(shù)據(jù)經(jīng)專業(yè)軟件處理得到親和性常數(shù)，其Ki值分別為33.5nM和8.8nM（Ki值越小，親和性越好），結果優(yōu)于文獻報道數(shù)據(jù)（45.6nM和8.89nM），表明兩者與Aβ具有良好的親和性，尤其是6-OH-BTA-1親和性最好。結果表明自制的PIB與人腦Aβ能夠特異性結合且親和性不低于文獻報道，可以用于AD