遺傳變異與食管癌及T細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、越來越多的研究證據(jù)表明遺傳變異在疾病的易感性和發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本研究以我國常見的食管鱗狀細(xì)胞癌（簡稱食管癌）和少見的非霍奇金T細(xì)胞淋巴瘤（簡稱T細(xì)胞淋巴瘤）為模型，分析單核苷酸多態(tài)(SNP)對食管癌易感性和對T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的影響。對食管癌我們運用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)策略，對T細(xì)胞淋巴瘤我們采用候選基因分析策略。
　　 食管癌全基因組關(guān)聯(lián)研究包括全基因組篩查、一期驗證和二期驗證。全基因組篩查和最關(guān)聯(lián)的一些易感位點（

2、p＜10-7）數(shù)據(jù)已經(jīng)報道(Wuetal．，2011)。本研究在此基礎(chǔ)上對10-7＜p≤10-4的SNP進行擴大樣本量（10，123例食管癌和10，664例正常對照）驗證，并進行全基因組基因，飲酒交互作用分析。我們發(fā)現(xiàn)9個新的食管癌易感位點，其中位于4q23、16q12.1、17q21、22q12、3q27、17p13和18p11的7個SNP顯示顯著性邊際效應(yīng)(P=1.78×10-39-2.79×10-9);而另外位于2q22和13q3

3、3的2個SNP只以基因．飲酒交互作用方式與食管癌風(fēng)險增高相關(guān)(PG×E=4.39×10-11和PG×E=4.80×10-8)。含乙醇脫氫酶(ADH)基因簇的4q23易感位點與飲酒有顯著的交互作用(PG×E=2.54×1O-7-3.23×10-2)。我們進一步證實先前報道的12q24(含乙醛脫氫酶2，ALDH2)與食管癌易感性關(guān)聯(lián)，而且進行的合并分析顯示攜帶ADH1B和ALDH2風(fēng)險基因型的飲酒者患食管癌風(fēng)險是攜帶非風(fēng)險基因型非飲酒者的4

4、倍。功能實驗表明，與食管癌相關(guān)的ADHIB3'非翻譯區(qū)SNP顯著影響該基因表達。
　　 我們以候選基因策略研究了細(xì)胞因子基因BAFF啟動子區(qū)SNPrs9514828與T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的關(guān)系。首先在150例T細(xì)胞淋巴瘤患者的實驗組對rs9514828C＞T基因型與患者生存時間進行分析，所獲結(jié)果在120例T細(xì)胞淋巴瘤患者的獨立樣本中驗證。我們用Kaplan-Meier法分析不同基因型患者的生存時間,用Cox多因素回歸分析與生存相

5、關(guān)的獨立因素，用雙熒光素酶報告基因?qū)嶒灧治鰎s9514828SNP的功能。我們發(fā)現(xiàn)rs9514828與T細(xì)胞淋巴瘤患者生存顯著相關(guān)。在實驗組和驗證組合并樣本中，rs9514828TC或TT基因型患者5年生存率顯著優(yōu)于CC基因型（47％和53%比22%，log-rank檢驗P=2.27×10-5）。Cox回歸分析結(jié)果顯示，rs9514828SNP與T細(xì)胞淋巴瘤患者生存相關(guān)，CT和TT基因型的死亡風(fēng)險比分別為0.48(95%可信區(qū)限=0.3

6、2-0.71)和0.47（95%可信區(qū)限=0.23-0.93）。報告基因?qū)嶒灡砻鱮s9514828T等位基因的啟動子活性顯著高于rs9514828C等位基因。我們推測rs9514828C＞T主要影響抗癌的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，清除有害的T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞，從而對T細(xì)胞淋巴瘤患者起到保護作用，延長患者生存期。
　　 上述發(fā)現(xiàn)進一步證明遺傳變異在食管癌及T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生或發(fā)展中起重要作用，對理解食管癌及T細(xì)胞淋巴瘤的病因及發(fā)病機制有重要幫