海洋真菌386次生代謝產(chǎn)物Penicilliazine的合成研究.pdf

1、結(jié)構(gòu)新奇的海洋天然產(chǎn)物的合成研究是探索和發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要領(lǐng)域，其中的新結(jié)構(gòu)單元和官能團對研究和發(fā)現(xiàn)新反應(yīng)和新機理有著重要的意義。Penicilliazine是從海洋真菌Penicillumsp.(＃386)代謝物中提取出的天然產(chǎn)物，是由4H-1，2-苯并噁嗪環(huán)和2(1氫)-喹諾酮環(huán)兩個片段組成，2(1氫)-喹諾酮結(jié)構(gòu)單元在天然產(chǎn)物中廣泛存在，由于2(1氫)-喹諾酮類化合物重要的藥理性質(zhì)，使得這類化合物合成方法學(xué)研究成為近年來的研究

2、熱點：4H-1，2-苯并噁嗪環(huán)是含有相鄰的O、N原子，在天然產(chǎn)物中極其罕見，自我們所2000年報道的Penicilliazine之后，美國的California大學(xué)的海洋研究所于2003年從海洋菌T.virens的代謝物中又發(fā)現(xiàn)Penicilliazine的極其類似結(jié)構(gòu)的化合物TrichodermamidesA和B，并發(fā)現(xiàn)TrichodermamidesB對人的HCT-116癌細胞具有顯著的細胞毒性，IC50=0.32μg/mL，由于P

3、enicilliazine極為奇特的結(jié)構(gòu)特點和潛在重要藥理的性質(zhì)，使得本文選擇以Penicilliazine作為合成研究的對象。 合成路線設(shè)計是將Penicilliazine分為兩個片段，分別合成2(1氫)-喹諾酮環(huán)部分和4H-1，2-苯并噁嗪環(huán)部分，再將兩部分對接。在喹諾酮片段的合成研究過程中，我們選擇以芳草醛為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)首次成功地完成喹諾酮片段的合成；并通過溫和的酯化反應(yīng)，合成了一系列有可能在藥理學(xué)研究中產(chǎn)生重要作

4、用的6個新的2(1氫)-喹諾酮衍生物；在其中的氯乙?；徊剑晒Φ剡M行了合成方法的創(chuàng)新，采用冰醋酸和乙酸鈉作為反應(yīng)介質(zhì)，使得反應(yīng)收率大大提高，可達到80％，而采用文獻報道類似物的合成方法，幾乎得不到產(chǎn)品，日本專利報道的類似物的合成，路線更長，類似物的合成收率只能達到60％，氯乙酰化一步合成方法的突破，使得抗心率失常藥物OPC-88117合成工藝的進一步改進成為了可能。本文并通過1D、2D以及X-Ray晶體衍射等技術(shù)，成功地確定了7,8-

5、二甲氧基-2(1氫)-喹諾酮以內(nèi)酰胺構(gòu)型存在于固態(tài)或是在氯仿溶液中。 在噁嗪環(huán)片段的合成研究過程中，以乳酸乙酯為起始原料，成功地研究突破了7步反應(yīng)，并依次合成了7個含4H-1，2-苯并噁嗪環(huán)的新化合物；在其中的雜Diels-Alder反應(yīng)生成噁嗪環(huán)一步，我們發(fā)現(xiàn)在同樣的條件下，只是隨著加料順序的不同，可分別得到8a位-OMe的4H-1，2-苯并噁嗪和7位-OMe的4H-1，2-苯并噁嗪；通過對反應(yīng)的仔細研究，首次發(fā)現(xiàn)了Br2催化

6、雙鍵重排反應(yīng)，并用模擬試驗進行了證實；我們也驚奇的發(fā)現(xiàn)7-位-OMe的4H-1，2-苯并噁嗪在氯仿或酸性溶劑中，很容易水解生成苯并噁嗪酮，噁嗪環(huán)上羰基活性基團的引入，使我們又能對噁嗪環(huán)進行進一步結(jié)構(gòu)改造，直接將單鹵代反應(yīng)的粗分產(chǎn)物，在DMSO或THF為溶劑，與DBU反應(yīng)，可以很干凈地在羰基旁邊做出雙鍵；本文并通過對噁嗪片段的化合物水解和溫和的酯化反應(yīng)，首次完成Penicilliazine類似物P-1的合成。 在設(shè)計路線二的合成研