腦靶向他克林前體藥物的合成及性質(zhì)的研究.pdf

1、四川大學(xué)博士學(xué)位論文腦靶向他克林前體藥物的合成及性質(zhì)的研究姓名：龔濤申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥劑學(xué)指導(dǎo)教師：張志榮20040418中文摘要究。其中，N二苯甲酞一他克林的穩(wěn)定性受pH和溫度影響較大，中性條件下比較穩(wěn)定，在偏酸或偏堿性的緩沖溶液中較易水解溫度升高，水解加快。在血漿中酶的作用下水解也較快。而其它三種前體藥物在各種試驗(yàn)條件下非常穩(wěn)定。測(cè)定了前體藥物的溶解度、脂水分配系數(shù)。結(jié)果顯示，四種前體藥物均比他克林的脂溶性強(qiáng)。采用生物分配膠

2、團(tuán)色譜法，測(cè)得THABTHADBTHA和PTHA在特定色譜條件下的保留時(shí)間分別為:11.441.588.6和104.6min，據(jù)此預(yù)測(cè)藥物透過血腦屏障的能力:N亞油酞一他克林N丙磺舒一他克林N二苯甲酞一他克林N苯甲酞一他克林他克林。建立了N丙磺舒一他克林在小鼠心、肝、脾、肺、腎、腦組織和血漿中的HPLC含量測(cè)定方法。萃取回收率均大于80%、方法回收率在95%和105%之間，日內(nèi)、日間精密度均小于10%，符合生物樣品測(cè)定的要求。采用HPL

3、C法分別測(cè)定了N丙磺舒一他克林和他克林溶液小鼠靜脈注射給藥后藥物在體內(nèi)的分布和藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律。并以總靶向效率TE靶向指數(shù)TI和相對(duì)總靶向效率RTE等參數(shù)對(duì)前體藥物的靶向比進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，制成前體藥物顯著改變了他克林的體內(nèi)分布和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。與直接注射他克林相比，N丙磺舒一他克林在腦內(nèi)的初始濃度更高，消除速率更快。但N丙磺舒一他克林分解釋放出的他克林基本上保持在腦內(nèi)約0.5tgg、肝內(nèi)約0.2ixgg的平穩(wěn)水平，且作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)