靶向DPP--4的Ⅱ型糖尿病藥物合成工藝及藥物新分子的設(shè)計(jì)及性質(zhì)研究.pdf

1、糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)生命和健康的非傳染性疾病，繼腫瘤和心腦血管疾病之后，居第3位。鑒于GLP-1類(lèi)似物具有抗糖尿病的作用，通過(guò)抑制其降解酶DPP-4，給糖尿病的治療和藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的思路。由于抗糖尿病新藥阿格列汀受專(zhuān)利保護(hù)，國(guó)內(nèi)原料藥無(wú)合法來(lái)源。這一現(xiàn)狀，使得苯甲酸阿格列汀的合成工藝開(kāi)發(fā)和質(zhì)量研究，就顯得非常重要。
　　目前，現(xiàn)有的DPP-4小分子抑制劑存在著作用時(shí)間短，患者依從性差等諸多問(wèn)題，為避免這些缺陷，未來(lái)發(fā)展方向必

2、然是具有長(zhǎng)效作用機(jī)制的小分子和長(zhǎng)效制劑。本論文以仿創(chuàng)理念為指導(dǎo)，在苯甲酸阿格列汀原料藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)一系列新鹽型和新化合物，對(duì)長(zhǎng)效藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)行探索。具體研究?jī)?nèi)容如下:
　　(1)原料藥工藝開(kāi)發(fā)和質(zhì)量研究:對(duì)苯甲酸阿格列汀的關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的研究，除此之外，對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行了分析與研究。經(jīng)過(guò)5步反應(yīng)以及1步精制，得到藥用級(jí)苯甲酸阿格列汀，純度達(dá)到99.90％以上。后續(xù)的質(zhì)量研究工作，主要針對(duì)理化性質(zhì)，進(jìn)行了性狀的檢查與

3、對(duì)比，選取了引濕性、溶解度、熔點(diǎn)、比旋度。針對(duì)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采用了紫外分光光度法和高效液相色譜法進(jìn)行鑒別和對(duì)比。在檢查項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)中，主要涉及晶型測(cè)定，通過(guò)差示掃描量熱分析法來(lái)進(jìn)行間接判斷。有關(guān)物質(zhì)檢查共研究了9個(gè)有關(guān)物質(zhì)。破壞性試驗(yàn)中，通過(guò)設(shè)計(jì)比較完整的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)，全面地了解苯甲酸阿格列汀的穩(wěn)定特性，為制劑處方、工藝的設(shè)計(jì)以及產(chǎn)品儲(chǔ)存條件的確定等，提供有益的參考，也為原料藥的后續(xù)申報(bào)工作，打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
　　(2)新鹽型的開(kāi)

4、發(fā):篩選了52種不同的酸，通過(guò)核磁進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。通過(guò)DSC/TGA聯(lián)用，考察藥物阿格列汀堿基在結(jié)合各種不同酸后的熱力學(xué)表現(xiàn)。在影響因素實(shí)驗(yàn)中，采用了激烈的條件進(jìn)行測(cè)試。在高溫、高濕和強(qiáng)光照等條件下，考察新鹽型的雜質(zhì)水平。最后通過(guò)體外溶出度測(cè)試對(duì)比整條溶出曲線，優(yōu)選了對(duì)甲基苯甲酸阿格列汀，作為后續(xù)開(kāi)發(fā)的對(duì)象。
　　(3)新化合物的開(kāi)發(fā):在參考了多種已上市藥物經(jīng)典結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過(guò)骨架跳躍策略，將各種不同的、具有明確效力的藥效團(tuán)進(jìn)行優(yōu)