CA藥固體分散體緩釋膠囊的研制.pdf

1、目的:CA藥是一種鏈霉菌株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,是一種新型的強效免疫抑制劑。動物實驗與臨床應用研究發(fā)現(xiàn),CA藥的免疫抑制作用比環(huán)孢霉素A(CsA)高10～100倍,而毒副反應與環(huán)孢霉素A比較發(fā)生率低,程度也輕。根據(jù)CA藥的處方前研究,CA藥在水中幾乎不溶,口服生物利用度低,限制了其在臨床的廣泛應用。本實驗擬將其制成緩釋固體分散體,再進一步制成膠囊,既提高CA藥在水中的溶解度及生物利用度,又降低藥物的釋放速度,減少服藥次數(shù)

2、,穩(wěn)定血藥濃度,降低毒副作用,為廣泛的臨床應用奠定了基礎。
　　 方法:
　　 1 CA藥固體分散體緩釋膠囊的制備:
　　 在參閱文獻和預實驗的基礎上,確定了CA藥固體分散體緩釋膠囊的制備方法。CA藥緩釋固體分散體的制備以釋放度和穩(wěn)定性為指標,對三個處方因素、四個工藝因素進行了單因素考察,確定了攪拌速度、溶劑揮發(fā)程度、干燥溫度、整粒過篩目數(shù)四個工藝因素的具體條件,然后在單因素考察的基礎上,以藥物與載體的比例為考察

3、因素,以釋放度為指標,設計三因素三水平的正交實驗,對處方進行優(yōu)化,對評分結(jié)果進行極差分析,確立了CA藥固體分散體緩釋膠囊的最佳處方。按最優(yōu)處方,制備三批CA藥固體分散體緩釋膠囊,測定藥物的釋放度,考察制備工藝的穩(wěn)定性。
　　 2 CA藥固體分散體緩釋膠囊的質(zhì)量評價:
　　 采用差示掃描量熱法(DSC)、X-射線衍射法(X-Ray)驗證固體分散體的形成。采用高效液相色譜(HPLC)法測定CA藥的含量和有關(guān)物質(zhì)等。釋放度方法

4、采用中國藥典2005版二部附錄XD(釋放度測定法)第一法(小杯槳法),考察CA藥的釋放度,將釋放度數(shù)據(jù)分別用Higuchi模型、零級方程和一級方程進行擬合,并與國外對照藥進行對比。采用中國藥典2005版二部附錄XE(含量均勻度檢查法),考察CA藥的含量均勻度。
　　 3 CA藥固體分散體緩釋膠囊的穩(wěn)定性實驗:
　　 將最優(yōu)處方的CA藥固體分散體緩釋膠囊進行影響因素實驗,考察高溫、高濕和強光對CA.藥固體分散體穩(wěn)定性的影響

5、,從而確定膠囊的外包裝材料及儲存環(huán)境。對CA藥緩釋膠囊進行6個月加速實驗,對CA藥緩釋膠囊的穩(wěn)定性進行考察。
　　 4 CA藥固體分散體緩釋膠囊的藥物動力學實驗:
　　 以家犬為實驗動物,以國外生產(chǎn)的CA藥固體分散體緩釋膠囊為對照品,采用兩制劑、兩周期雙交叉自身對照設計,對自制的CA藥固體分散體膠囊進行藥代動力學研究,并與國外對照品進行了生物等效性評價。采用液相色譜.串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)測定CA藥的血藥濃度,采

6、用3p87程序計算藥物動力學參數(shù),計算相對生物利用度,經(jīng)方差分析及雙單側(cè)t檢驗評價CA藥固體分散體緩釋膠囊與國外對照品的生物等效性。
　　 結(jié)果:
　　 1 CA藥緩釋固體分散體的制備:
　　 處方:
　　 采用溶劑法,將處方量的CA藥粉末、乙基纖維素(EC10cp)溶于無水乙醇中,攪拌混勻,按處方量加入羥丙甲基纖維素(HPMC2910),攪拌使呈黏性膠體溶液,加入乳糖,室溫下,不斷攪拌揮發(fā)溶劑至半固體狀

7、態(tài),40℃真空減壓干燥36小時,制成固體分散體,將制備的固體分散體干品粉碎過篩,選取80～100目備用。
　　 2 CA藥固體分散體緩釋膠囊的制備
　　 制備規(guī)格為1mg/120mg的膠囊:取制備的固體分散體與潤滑劑硬脂酸鎂(0.06％W/W)、助流劑微粉硅膠(0.10％W/W)、填充劑直壓乳糖按等量遞加法均勻混合,灌裝于膠囊殼中。
　　 3 CA藥固體分散體緩釋膠囊的質(zhì)量評價:
　　 3.1固體分散體的

8、驗證:
　　 通過DSC及X-Ray,證明了CA藥以非晶態(tài)分散于載體中,形成了固體分散體
　　 3.2 CA藥固體分散體緩釋膠囊的檢測:
　　 按最優(yōu)處方和工藝制備的三批CA藥固體分散體膠囊,HPLC測定含量結(jié)果為:三批CA藥膠囊的含量分別為標示量的102.8％、102.6％、99.7％,均在限定的90～110％的范圍內(nèi)。
　　 3.3 CA藥固體分散體緩釋膠囊釋放度的檢測:
　　 采用相似因子法

9、,對自制藥與對照藥釋放曲線進行對比,f2值為91.80,在50≤f2≤100范圍內(nèi),說明自制CA藥固體分散體緩釋膠囊與市售CA藥膠囊釋放曲線相似。
　　 4 CA藥固體分散體緩釋膠囊的穩(wěn)定性實驗:
　　 CA藥固體分散體緩釋膠囊在高溫、高濕條件下,性狀沒有變化,釋放度和含量下降明顯,故CA藥固體分散體緩釋膠囊對高溫、高濕均比較敏感,需防潮的包裝材料。在強光照射條件下,性狀、含量及釋放度均無顯著性差異,表明CA藥固體分散體

10、緩釋膠囊對光穩(wěn)定。加速實驗在CA藥放置1月、2月、3月、6月后分別取樣檢測,各指標無顯著變化,表明CA藥固體分散體膠囊在加速六個月實驗條件下穩(wěn)定。
　　 5 CA藥固體分散體緩釋膠囊的藥物動力學實驗:
　　 采用3p87程序?qū)ψ灾艭A藥膠囊與國外對照藥的血藥濃度數(shù)據(jù)進行處理,依AIC法判斷其藥時曲線符合兩室模型,自制CA藥膠囊的相對生物利用度分別為108.67％±12.87％和113.8％±10.8％,經(jīng)方差分析及雙單側(cè)

11、t檢驗,自制生產(chǎn)的CA藥膠囊的AUC(0-t)和AUC(0～∞)的90％可信限分別為94.6％～112.2％和91.4％～121.4％,均落在國外對照品的80％～125％范圍內(nèi)；Cmax的90％可信限為99.8％～130.8％,在國外對照品Cmax的70％～143％范圍內(nèi)；Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗與國外對照品無顯著性差異。因此,自制生產(chǎn)的CA藥膠囊與國外生產(chǎn)的CA藥膠囊生物等效。
　　 結(jié)論:以上各項實驗證明:CA藥制備成固體分散體